口腔癌临床试验最新进展

播客成绩单

保罗·布赖森:欢迎来到头颈创新，这是克利夫兰诊所为医疗专业人员提供的播客，探索耳鼻喉科头颈外科的最新创新、发现和手术进展。

感谢收看本期头颈创新节目。我是主持人，保罗·布莱森，是克利夫兰诊所语音中心在我们头颈研究所你可以在推特上关注我@PaulCBryson，你可以通过关注我们研究所的最新消息@CleClinicHNI，那是@CleClinicHNI。

今天，我很高兴能邀请到我们的头颈部癌症研究主任在克利夫兰诊所。你可以在推特上关注西尔弗医生@NatalieSilverMD．西尔弗医生，欢迎来到头颈创新中心。

娜塔莉:银谢谢你，布莱森博士。很高兴来到这里。

保罗·布赖森:很高兴你能加入我们的团队，成为你的同事。首先请您向我们的听众介绍一下您的背景，您来自哪里，在哪里接受培训，以及您是如何来到克利夫兰诊所的。

娜塔莉:银当然。我在乔治敦大学接受了医学院的培训，也是在那里我获得了肿瘤生物学的研究生学位，这开始了我对转化研究和基础科学的兴趣。我也去了乔治敦大学的医学院，然后我在肯塔基大学做了耳鼻喉科的住院医生。然后我在MD Anderson做了两年的研究。一年是基于临床的研究，我专注于消融性癌症手术，另一年是基于研究的研究，我花了一整年的时间和我的导师杰弗里·迈尔斯博士在实验室里，他是头颈部癌症领域的领导者，基础科学研究。在那之后，我加入了佛罗里达大学担任助理教授在那里我是一个60%的临床科学家。我开发了一个研究项目主要集中在头颈部癌症疫苗，治疗性癌症疫苗，并获得了一些国家卫生研究院的资助。就在那时，我在克利夫兰诊所寻找机会，并被招募到这里担任头颈部癌症研究工作的主任。

保罗·布赖森:那太好了。我们很幸运有你，我们很幸运有你的专业知识。对于那些倾听的人来说，能够作为一名癌症外科科学家生活和行动并不容易。我相信一路走来一定有挑战和障碍。如果你能分享一下，是什么激发了你成为科学检察官和癌症外科医生双重威胁的兴趣?然后跟我们分享一下你的一周是怎样的，作为一名外科科学家，你是如何组织你的精力和任务的?

娜塔莉:银这是很多好问题。你说到点子上了，要想在这两方面都出类拔萃并专注于这两方面有点困难。但我最初知道我想做一些研究，基础研究，当我还是乔治敦大学的一个实验室里研究前列腺癌的硕士研究生时，我真的很喜欢它。我在那里当了四年技术员，所以当时我有很多实验室经验。我知道我想要参与癌症研究，这就是让我想要继续这种研究的原因，但我也真的想要人类的互动。我的导师曾经说过:“比起吸管，你更喜欢人。”我想我可能喜欢，但有时我更喜欢吸管，这取决于一天。

但我从来没有完全改变，我一直很喜欢医学院的那个部分，在那里你可以学到更多的科学成分。我一直很喜欢它，我有这个背景，因为我有硕士学位，我接受过一些高级培训，所以当我去做研究员时，我认为这是一个非常关键的转折点，花了一年的时间完全专注于实验室，可能是全国头颈部癌症研究最先进的实验室之一，可以说。

保罗·布赖森:现在。

娜塔莉:银现在，是的。因此，在那次经历之后，我必须决定，“我要做什么样的工作?”我会成为一名临床医生吗?”再说一次，我只是个烧蚀外科医生，所以我的很多同事都接受过重建方面的双重培训，所以对于一个完全烧蚀外科医生来说，找工作并不容易。我认为有时，研究与此相伴，但这是我更喜欢的。我并不想学习重建部分，也不想成为这方面的专家。这就是推动我前进的动力，就是对理解这些东西的热爱，就是对它有一种技巧和舒适的程度，所以这让我开始寻找外科科学家的工作。然后当你在这个科学领域越来越深入，越来越加速，当你成功的时候，它就会驱动你越来越多。

一开始我并不知道我想在佛罗里达大学做什么。我知道我想做癌症研究，我在一年的时间里尝试了一些不同的东西，然后我遇到了我的导师伊莱亚斯·塞乌尔博士，他是佛罗里达大学的神经肿瘤学家，他真的激励了我。我记得我只是听他做了一个座谈会，他是我们正在做的RNA疫苗研究的先驱，我记得我只是听他的演讲，被他的演讲所鼓舞。我只是在他的讲座结束后走到他面前，我就说，“我们开始吧，我同意。让我们在头颈部试试这个，让我们治疗头颈部癌症。我们一起想办法吧"然后他就欢迎我加入小组，就这样。获得资助和一起工作真的让它成为一段非常愉快的经历，让我想继续做下去，然后也为其他想追求这条道路的人提供帮助。

保罗·布赖森:所以，在你在佛罗里达度过的关键时期以及你在那里成功地为你的研究获得了资助之后，你现在把你的专业知识带到了克利夫兰诊所和头颈研究所。你能和听众们分享一下HNI“银色实验室”的一些主要关注点和项目吗?

娜塔莉:银当然。所以，首要的重点是克服和了解肿瘤微环境，特别是免疫抑制微环境。其中一个研究领域是RNA治疗性疫苗，这就是我目前的资金主要来自国家卫生研究院，那就是设计和开发一种基于RNA的疫苗，基于mrna的疫苗，用于头颈癌患者。很多工作都是临床前的，所以我们使用了很多口腔癌的小鼠模型。我们有很多，我们有复制hpv阴性疾病的模型，我们有hpv阳性疾病的模型。在建模方面，我们很适应头部和颈部的不同部位。我们也有甲状腺模型。所以，我们在这个领域，在这个领域，试图开发一种治疗所有这些疾病的疫苗。要做到这一点，需要进行无数的实验，测试不同的配方，不同的组合，然后了解肿瘤免疫微环境，那么我们如何操纵环境来克服疾病?所以，这是我实验室的主要关注点。

我们现在正在写头颈部的人体临床试验。所以，我的预测是，希望我们能在一年内对这种疫苗进行人体临床试验。所以，盖格博士将是这项研究的临床PI，因为她是头颈部医学肿瘤学家和专家，而我将是联合PI，主要关注免疫相关性和研究问题。很明显，我们的目标是把它带入病人体内，用它来治愈病人。我非常有信心，这将会发生。我们已经获得了FDA对这种疫苗的IND批准，这是通过佛罗里达州进行的，我们正计划在这里与佛罗里达州合作开展临床试验，这是主要的重点之一。

保罗·布赖森:我没有听说过头颈部癌症疫苗试验。你能分享一下，目前在美国还有其他类似的试验吗?

娜塔莉:银我们的小组正在佛罗里达州进行第一次静脉注射RNA纳米颗粒疫苗治疗脑癌的人体临床试验。在美国也有其他包含治疗性mRNA疫苗配方的试验，但这是我们专利配方的首次人体研究，我们已经证明该专利配方具有出色的RNA有效载荷递送、免疫原性和肿瘤疗效。所以，我们在老鼠身上做了很多临床前研究，在多种不同的癌症上，还有大型动物，包括狗和猫。所以，我们在佛罗里达大学兽医学院进行了一项积极的临床试验，我还是它的PI，和我的兽医同事Carlos Souza博士一起，这是一项关于宠物猫的临床试验，它们是患有口腔癌的宠物猫，这是一种自发发生的癌症。

自从大约两年前开始这项研究以来，我们实际上已经治疗了四只猫，我们不得不因为与covid相关的问题暂停，但我们已经招募和治疗了四只猫，其中三只在一年多后仍然活着，而没有接受治疗的猫，它们的平均总生存期是几个月。所以，我们得到了很好的疗效和安全性，猫对疫苗的耐受性很好，据我们所知，没有不良反应。因此，我们在不同物种中进行了大量临床前研究，证明了我们的疫苗的有效性和安全性。第二个脑癌患者最近刚刚在佛罗里达大学接受了这种疫苗的治疗，所以我们很高兴能扩展到其他癌症，现在我们得到的信号表明这种疫苗是安全的。我们必须再等一段时间，直到我们确定它是安全的，但我们正在计划下一步的研究。

保罗·布赖森:这太令人兴奋了，特别是对于那些有时没有很多好的选择或者有消融或重建选择的情况，这对病人和他们的家人来说是非常艰难，非常困难和紧张的。听到这样的技术来推动治疗，真是太酷了。这里，我知道在克利夫兰诊所，我们有免疫治疗和精准免疫肿瘤中心，自从你来这里后，和这些人一起工作是什么感觉?这种经验是什么，这些疗法的未来似乎在哪里?

娜塔莉:银所以，这太神奇了。该中心的主席是Tim Chan，他的团队非常出色。在那里工作为我提供了很多机会，让我获得那里可以获得的经过深思熟虑的专家生物信息学管道，所以我们一直在不同的项目上合作，比如破译哪些免疫细胞在肿瘤中分布，诸如此类。然后还有免疫监测实验室，这是临床试验的绝佳资源，所以当我和盖格博士制定这个方案时，我们将更多地利用这些资源。但是他们有世界一流的免疫监测能力，包括最高水平的生物信息学发现，t细胞受体测序，他们能够真正做一些令人难以置信的事情，了解身体对治疗的反应。与他们的合作是无价的，为检查我们的治疗方法如何在患者身上发挥作用开辟了许多途径，所以我很幸运能成为这个团队的一员。

保罗·布赖森:这真的很令人兴奋。当我听到这些研究时，当我听到这些成果时，当我听到这些治疗方法的个性化时，我总是很惊讶。我想稍微改变一下，我想继续在口腔癌这条路上走下去。我知道你对实验室里的微生物组有另一个兴趣。你能分享并描述一下这是什么意思吗?什么是微生物群，为什么我们要关心口腔，发生了什么?

娜塔莉:银是的，当然。所以，你是对的，我们实验室的第二项主要工作与口腔微生物组有关。微生物群基本上是一组有机体，它们不是生活在你体内的人体细胞，包括病毒、真菌、细菌和所有不同的有机体。我们主要致力于发现细菌在口腔癌中的作用。细菌在某些癌症中的作用已经得到了很好的研究，比如结肠癌就是微生物组研究的代表。在头颈部，已有相当长的一段时间的研究，主要集中在牙科文献。这个领域有很多东西需要学习，所以我的实验室在口腔微生物组方面做了很大的努力。我们最近在《Neoplasia》上发表了一篇论文，是癌症微生物组版，是和MD Anderson的同事合作的，我之前的导师Myers博士和Jen Wargo，她是与微生物组相关的免疫治疗的世界专家，还有另一位结直肠癌专家Christian Jobin。

总之，我们在这篇论文中合作证明了口腔癌中特定的细菌比对照组丰富。我们使用细胞系和体外实验进行比较，我们发现在人类样本中，梭杆菌增多的肿瘤也有PD-L1表达增多，我们知道这对免疫逃避和免疫治疗很重要，因为这是阻断的受体。我们用梭杆菌的不同菌株来处理我们的细胞和培养物，以及其他细菌，我们能够在细胞的RNA水平和蛋白质水平上诱导PD-L1的表达，这就是我们最近发表的主要发现。它为研究这是如何工作的开辟了许多途径。根据现有的一些其他论文，我们有线索表明，MIT可能参与PD-L1的表达，我们正在进一步研究。

保罗·布赖森:所以，也许有不同的转化方法或免疫调节类型的治疗的机会，基于你在癌细胞系中看到的?

娜塔莉:银完全正确。很难说要把你嘴里的梭菌都消灭掉。口腔微生物群也不同于肠道微生物群，因为，如你所知，它们可以冲洗你的口腔，但细菌不会停留在那里，而肠道，我认为，细菌可以在运输过程中花更多的时间，所以它是不同的，你必须以不同的方式思考它。但是有不同的底物可以阻止梭杆菌的结合或者有不同的靶向剂可以用于不同的细菌。还有益生菌配方，所以有很多不同的潜在机会可以转化为临床。我认为我们还在研究如何最好地进行干预，以及细菌的意义。因为我认为某些细菌可能会影响对治疗的良好反应，但也可能会导致癌症的侵袭性，所以我认为在这个领域有很多东西需要学习。肿瘤细菌和肠道细菌之间也有区别，就对免疫系统的影响而言，它们是如何相互作用的。

保罗·布赖森:这似乎又回到了肿瘤微环境的解释。

娜塔莉:银完全正确。所以，这就是我们在实验室的重点，我们正在研究不同的方法来治疗小鼠或细胞系中的细菌，然后我们正在研究这对肿瘤免疫浸润有什么影响?所以，现在，我们正在做一个实验，我们正在精确地观察，我们正在用广谱抗生素消融小鼠体内的细菌，并观察肿瘤微环境中的免疫细胞变化。然后我们就可以更详细地研究梭杆菌了，所以我们也会使用口腔癌的类似模型，小鼠模型，我们给小鼠注射细菌，看看细菌在肿瘤中的位置?它在做什么?它对细胞做了什么?它会影响免疫细胞浸润吗，最终会影响治疗吗?

保罗·布赖森:有很多东西要学。这种复杂性似乎不会随着技术的进步而结束，靶向治疗似乎还有更多的层面有待解开。

娜塔莉:银哦，当然。

保罗·布赖森:这还只是癌症领域。

娜塔莉:银是的。有很多。克利夫兰诊所有很多，有一个很棒的微生物培养中心，所以我们经常使用它们，由穆罕默德·德维达尔领导。他是一个很好的合作伙伴，很幸运能让他培养不同的细菌菌株供我们测试，这是一个非常棒和有价值的资源。他什么都能种。他有无氧室，你想要什么都行。我们一直在生物信息学微生物核心方面与Naseer Sangwan合作，所以他一直在帮助我们进行16S测序和其他类型的细菌测序。这些项目是凯斯勒纳医学院的学生和我一起做的。

所以，我们有几个与人体组织有关的项目，不只是细胞系和老鼠，我们正在研究人类组织，我们试图研究喉癌中有哪些不同类型的微生物，从微生物组的角度来看，这些癌症还没有被研究过。关于喉癌，唾液腺的出版物很少，只有口腔以外的其他子部位，所以我认为这是一个获得基本知识的机会，这里的医学生非常有才华这个夏天在实验室里为我做了很好的工作。我希望他们的项目能产生真正有趣的结果，从而引发进一步的调查。

保罗·布赖森:我们很幸运能拥有勒纳学院和凯斯西校区的大学项目，这里不乏求知欲强的年轻同事。这为做农村工作创造了一个良好的环境

娜塔莉:银哦,当然。

保罗·布赖森:．.．管理一个大型实验室。我知道应该祝贺你，你刚才谈到的一些研究获得了维罗萨诺试点奖，以进一步支持你的计划。这是宣传我们癌症中心的好时机。对于我们的听众来说，它是全国公认的癌症研究的领导者。VeloSano是我们最重要的癌症研究筹款活动。自2014年以来，我们已经筹集了大约3000万美元，这些资金100%直接支持我们的200多个癌症研究项目和计划。当你通过癌症中心看这些奖项时，维罗萨诺奖对你在实验室的努力有什么贡献?

娜塔莉:银哦，维罗萨诺奖非常棒，我很感激能成为获奖者，我感到很荣幸能成为其中的一员。它确实有助于推动一些微生物组研究和梭杆菌的研究，所以我提到的一些实验将得到VeloSano的支持。它真的让我们继续我们最近出版的作品，并把它带到一个新的水平。所以，希望那些得到资助的项目的结果能带来额外的资金，然后，当然，出版和对科学工作的贡献。然后，希望，显然，治愈和翻译，但第一步是能够进行实验，有人员，有资金来做这项工作。当然，这个奖项对这些努力很有帮助。

保罗·布赖森:对于我们的听众，感谢所有捐赠或参加我们的自行车治疗周末活动的人。尽管今年的骑行活动已经进行了，但仍有时间参与其中，明年也有机会进行捐赠，有关如何做出改变的更多信息，请访问Velosano.org．这是V-E-L-O-S-A-N-O.org。

西尔弗医生，我只是想谢谢你抽出时间。我真的很高兴有机会不仅与您交谈，而且与您一起工作。我喜欢看到新的研究和治疗方法出现，总的来说，这对我们的头颈癌症项目和研究所来说是一个很好的补充。在我们结束的时候，关于“银色实验室”，你还有什么想让听众知道的吗?

娜塔莉:银保罗，谢谢你的夸奖。我也很高兴和你一起工作，你在研究所的领导能力非常好，你对克利夫兰诊所勒纳学生的指导也非常好。我知道他们都在朝着他们需要去的地方前进，受到你们的鼓励，所以感谢你们所有的努力。我认为，对于一个对转化研究或基础研究感兴趣的临床医生来说，我认为有时，在克利夫兰诊所，因为Lerner大楼在旁边，而临床企业在经营他们的东西，所以这里有很多东西可以提供。我知道人们都很忙着临床实践，我也很忙，即使我不像我的同行那样临床，即使我的20%临床占用的时间也远远不止这些，大家都知道。

当有重要的病例出现或者你需要给病人打电话，让他们处理他们的诊断结果时，你和他们打了一个小时的电话，而你本应该在实验室或在研究日，这就是作为临床科学家的情况。但我认为，为了参与科学研究，你不一定要成为临床科学家。如果你对勒纳那边有什么感兴趣的，尽管联系我。人们非常想要合作，尤其是那些没有人脉的博士科学家们。我想说的是，如果有兴趣的话，可以联系一些了解更多的同事，他们在那里做些什么，但还有很多事情要做，我知道人们非常愿意和开放地合作，所以我只是鼓励人们这样做。

保罗·布赖森:是的。我认为合作精神是克利夫兰诊所的一大优点。我认为没有什么想法或桥梁是不值得讨论的。

娜塔莉:银绝对的。

保罗·布赖森:要了解更多关于克利夫兰诊所的头颈部癌症项目，请访问ClevelandClinic.org/headandneckcancer．这是ClevelandClinic.org/headandneckcancer。与专家交谈或提交转介到我们的头颈研究所，请致电216.444.8500。这是216.444.8500。西尔弗医生，谢谢你加入头颈创新公司。

娜塔莉:银非常感谢，布莱森博士。

保罗·布赖森:感谢收听头颈创新。你可以在我们的网站上找到更多的播客clevelandclinic.org/podcasts，或者你可以在iTunes、谷歌Play、Spotify、SoundCloud或任何你听播客的地方订阅播客。别忘了，您可以在我们的QD咨询网站上访问克利夫兰头颈研究所专家的实时更新consultqd.clevelandclinic.org/headandneck．感谢收听，下次继续收听。