对MOMENTUM试验的洞察

播客成绩单

戴尔·谢泼德医学博士:“癌症进展”是克利夫兰诊所为医学专业人士提供的播客，旨在探索肿瘤学领域的最新创新研究和临床进展。

感谢大家收看我们的《癌症进展》节目。我是主持人戴尔·谢泼德医生，克利夫兰诊所的肿瘤学家负责陶西格一期和肉瘤项目。今天，我很高兴邀请到陶西格癌症研究所临床研究副主任Aaron Gerds博士和克利夫兰临床癌症中心白血病和髓系疾病项目的血液学家。亚伦之前参加了我们的播客讨论急性髓系白血病低强度治疗的死亡率风险。他今天在这里跟我们谈谈动量试验，欢迎回来。

Aaron Gerds, MD, MS:谢了，谢泼德医生。很高兴来到这里。

戴尔·谢泼德医学博士:好了。提醒我们一下你们在克利夫兰诊所的工作。

Aaron Gerds, MD, MS:当然，有很多不同的东西。

戴尔·谢泼德医学博士:我喜欢咯咯的笑声。这意味着很多事情，

Aaron Gerds, MD, MS:我参与了很多事情，从照顾骨髓疾病和白血病患者到尽我所能参与其中VeloSano，我们的慈善机构，以支持癌症药物的研究资金，以及癌症药物和临床试验基础设施。因此，我们开始思考临床试验的方式以及我们应该在我们的投资组合中进行哪些试验，我们应该如何管理这些试验，以及我们如何与街对面的大学医院和凯斯西储大学的人们合作在我们综合癌症中心的幌子下。

戴尔·谢泼德医学博士:太好了。今天我们要讲的是骨髓纤维化。所以作为一个概述，给我们一个关于骨髓纤维化是什么的大体图像。

Aaron Gerds, MD, MS:骨髓纤维化是一种ph值阴性或费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤，可以说是白血病的一小部分。有慢性白血病，这意味着即使没有治疗，人们也可以活很多年。所以病人经常被诊断为骨髓纤维化以一种隐蔽的方式。他们出现了一些症状。也许他们会有点盗汗，也许他们的脾脏变大，他们会有一些早期的饱腹感。也许他们的医生注意到他们的血液计数下降或上升，并将他们推荐给血液学家进行进一步的检查。

戴尔·谢泼德医学博士:太好了。那么，目前的治疗方法是什么?你说这会持续很长一段时间。我们用什么来治疗?治疗的诱因是什么?

Aaron Gerds, MD, MS:骨髓纤维化的治疗也是一个伟大的历史故事。在20世纪50年代，William Dameshek博士，他是美国血液学会的前任主席也是《血液杂志》的第一任编辑他说，你知道吗?真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化在临床上有很多共同之处。他说:“你知道吗?我敢打赌，这一系列疾病有某种独特的病理生物学。当然，作为炸肉排。几年后，在2004年和2005年，四个小组独立地在mpn患者中发现了JAK2基因的复发性突变。这让我们对这种疾病的看法发生了翻天覆地的变化。

最后，是JAK抑制剂的发展。第一个被批准用于治疗骨髓纤维化的JAK抑制剂是Ruxolitinib，它是在2011年被批准的。这段时间还有其他ME2 JAK抑制剂被开发出来。许多药物由于毒性或缺乏功效而失效。但最终在2019年，我们批准了fdratinib。大约一年前，我们批准了Pacritinib。每一种JAK抑制剂都略有不同，在该领域的作用也略有不同，但实际上JAK抑制剂一直是目前治疗的主要手段。

戴尔·谢泼德医学博士:我想我们可能会多讲一点，但是你已经提到了毒性的不同。老实说，其中一些根本不起作用。你认为还有其他因素在起作用吗，就我们还没有发现的其他基因异常而言?

Aaron Gerds, MD, MS:毫无疑问。是的。我在讲骨髓纤维化的时候总是说，骨髓纤维化不是慢性粒细胞白血病。大家对慢性髓性白血病都很熟悉。这是一个单一突变的奇迹。如果你击中了那个突变，只要你愿意，你就可以只用一片药就能消灭疾病，让人们得到有效的治疗。所以，显然还有其他途径参与其中。大多数患者不仅会在JAK-stat通路中发生突变，而且还会在发生这种疾病的关键通路中发生突变。因此，未来是一种多种药物，多种目标的治疗方法，目前正在进行大量的随机三期试验。

戴尔·谢泼德医学博士:当然，CML的故事已经抛弃了成千上万寻找灵丹妙药的努力。

Aaron Gerds, MD, MS:我是说，我们瞄准了月球，成功了，但从那以后就再也没有成功过。

戴尔·谢泼德医学博士:是的。太好了。所以，我们要讲的是动量试验。所以，告诉我一些关于这个试验的起源以及我们在这里试图发现的东西。

Aaron Gerds, MD, MS:是的，所以动量研究真正关注的是一种新的JAK抑制剂叫做莫米洛替尼。你可能会问自己，你已经有三个JAK抑制剂了。你为什么需要第四个?骨髓纤维化有个大问题，就是贫血。所以大约40%的患者在诊断时都是贫血的。事实上，它是一种诊断标准，也是我们在预后评分系统中经常使用的标准。因此，贫血是非常普遍的，并且与较差的预后有关。

事实上，每一个病人在发病的某个时间点都会变得贫血。这是一个很大的问题。我们的主要阶段JAK抑制剂Ruxolitinib，有加重贫血的常见副作用。所以，它可以解决这个问题，并可能使它变得更糟。Fedratinib也是如此。帕西替尼有点奇怪。它对细胞减少性骨髓纤维化有效，所以可能对贫血没有太大影响，但它的适应症非常狭窄，只适用于血小板计数少于5万的患者。这是骨髓纤维化的一个亚群。

因此，迫切需要新的方法来影响贫血。在一些早期的研究中，我们注意到那些贫血或依赖输血的病人意外地变得不需要输血了。这是在第二阶段试验中看到的。在之前的两项随机三期试验中也发现了这种情况。随后在第二阶段的试验中，我们在克利夫兰诊所帮助领导，我们看到大约40%依赖输血的病人在使用莫米洛替尼后不再依赖输血。这些患者之前接受过其他JAK抑制剂的治疗。

通过第二阶段的试验，我们为血液学家确定了一种猫薄荷，如果你愿意，hepcidin是主要原因。所以，莫米洛替尼抑制了一种叫做ACVR1的分子，ACVR1是hepcidin的调节因子。Hepcidin是我们体内主要的铁调节器。它可以阻止或允许铁的运输进出网状内皮系统。所以，实际上，这种药物的作用是通过让铁在网状内皮系统中穿梭改善红细胞生成来治疗炎症阻塞中的贫血。

所以，动量研究说，好吧，让我们真正关注这些骨髓纤维化的贫血患者看看它是否比其他可用的药物更好。当然，在这个试验中，Danazol被选为比较物因为它是一种治疗骨髓纤维化贫血的活性药物。这是我们治疗贫血的常用工具之一。虽然有些人认为它是骨髓纤维化的氯苯，但它对缩小脾脏和治疗症状没有太大作用，但绝对是治疗贫血的活性药物。这就是动量研究的起源。

戴尔·谢泼德医学博士:患者已经接受了JAK两种抑制剂?

Aaron Gerds, MD, MS:是的。因此，在试验中，是那些之前接受过JAK抑制剂治疗的患者，他们贫血，有骨髓纤维化的症状，血小板计数至少有25000。

戴尔·谢泼德医学博士:那么，贫血是疾病相关性贫血还是治疗相关性贫血呢?

Aaron Gerds, MD, MS:是的。用一个常见的医学术语来说，骨髓纤维化是多因素的，这是由于骨髓固有的功能障碍。这是因为脾肿大隔绝了红细胞。这是由于潜在的JAK抑制剂使贫血恶化，以及炎症性贫血，一些患者实际上也确实缺铁。

戴尔·谢泼德医学博士:明白了。那么，在试验中看到了什么样的反应呢?

Aaron Gerds, MD, MS:是的，所以最重要的结果是在去年的ASCO会议上报告的，后来发表在《柳叶刀》上。所以，我们看到的是，与达那唑相比，莫米洛替尼有一个不逊色的输血独立率。大约30%的患者在治疗过程中不需要输血。我们看到它有更好的脾体积反应，所以病人的比例至少减少了35%脾体积和更好的症状反应。MPN SAF(骨髓增生性肿瘤骨髓纤维化症状评估表)测量的总症状评分至少减少50%的患者比例。所以在缩小脾脏和改善症状方面明显优于达那唑，效果一样好，甚至更好一点。如果你看一下这些数字，看起来会好一些。但这是一种非劣效性测量，所以我们不能正式说它在防止输血依赖方面更好。很明显，在第24周的时候，所有的标记都被击中了。访问其所有主要端点和关键辅助端点。

可能在这个试验中被忽略的最重要的一点信息是毒性方面。在莫米洛替尼开发的早期，人们担心周围神经病变。事实上，由于周围神经病变的考虑，我们没有参与早期的一线试验。经过几项研究，这是相当重要的，并不是完全可逆的。在这项研究中周围神经病变的发生率，实际上在之前的两项使用莫米洛替尼的研究中并没有显示出很高的神经病变发生率。不到3%，这和我们在那那唑组看到的比例是一样的，所以这可能是疾病固有的东西。根据12月在ASH年会上公布的第48周的数据，我们看到即使延长治疗时间，周围神经病变的发生率仍然很低。

戴尔·谢泼德医学博士:我们知道为什么早期研究之间存在差异吗这只是对药物使用的更好管理吗?

Aaron Gerds, MD, MS:这都是推测，没有明确的机制导致神经病变。我怀疑这可能是病人病情严重和其他医疗问题的结合，也许营养不良也起了作用。

戴尔·谢泼德医学博士:我要退一步说给我们这些非血液学家听。脾脏体积?

Aaron Gerds, MD, MS:是的。

戴尔·谢泼德医学博士:脾脏体积的变化，这是引起腹痛或贫血和细胞减少症等症状的主要原因吗?两者都有一点?

Aaron Gerds, MD, MS:两者都有一点。在骨髓纤维化的世界里，脾肿大已经成为一件事，因为对于监管部门的批准，它很容易衡量。你得到一个CAT扫描，你得到一个体积，它是一个黑色和白色的数字，监管机构喜欢这种东西。当你谈论症状和生活质量时，很难以一种非常细致的方式捕捉和衡量。因此，脾体积已经成为骨髓纤维化研究的重点。是的，我们通常把症状分为两类。一个是细胞因子介导的症状，另一个是脾介导的症状。所以早饱，体重减轻，腹痛，这些都是关键因素。在细胞因子介导的症状中，我们认为更多的是盗汗、发烧、骨痛、皮肤瘙痒等。

戴尔·谢泼德医学博士:太好了。这当然是监管部门批准的试验。如果获得批准，这将如何改变治疗前景?

Aaron Gerds, MD, MS:当我摘下调查员的帽子，戴上NCCN主席的帽子时，我对此很纠结，因为我们要把它纳入指导方针，我们要把它放在哪里呢?我认为独立于指导方针，很明显，任何患有贫血，骨髓纤维化，血小板计数超过25000的人，都可以使用这种药物因为这是这个试验的基础。我认为会有更棘手的问题我们是在一线还是二线使用它?因此，在一线环境中，有一个预先的随机三期试验，简化的研究确实显示出一些疗效，但可能不如鲁索利替尼有效。与Rux相比，这是一种正负效应，在之前暴露于JAK抑制剂的患者中进行动量试验。所以，对我来说，问题是你会在前线使用它吗?

就我个人而言，我认为它在前线有很多用处。从简化的试验来看，它与Ruxolitinib的疗效相当。所以，如果你对脾脏和症状有好处，但你还对贫血有好处，只有在非常广泛的情况下使用它才有意义。我想它会在第二行有明确的指示。而这一切最终都取决于标签的样子。所以，如果标签上有一定程度的血小板计数，这将在一定程度上限制我们对这种药物的使用。如果它是一线还是二线，它是否只针对贫血患者或任何患有骨髓纤维化的患者?我想这是我们所有人都在思考的一个大问题我们如何将这种药物结合起来?

戴尔·谢泼德医学博士:当然，总是有一个不可预测的因素，这个标签将会是什么样子。

Aaron Gerds, MD, MS:完全。谁知道呢?

戴尔·谢泼德医学博士:当我们思考的时候，你一开始就提到了多种途径和其他方法。最让人兴奋的是什么?

Aaron Gerds, MD, MS:我认为在骨髓纤维化中有三种波。这是我们现在所处的浪潮，很明显是莫米洛替尼。这种药今年6月能不能获批?下一波是前期联合治疗。所以，结合像Ruxolitinib这样的JAK抑制剂，它有很好的副作用，除了骨髓抑制之外没有太多的毒性，与其他可以攻击其他途径的药物结合。所以，有几个非常令人兴奋的候选人正在经历这个过程。一种是Pelabresib，一种BET抑制剂。BET是骨髓纤维化中一个关键的失调通路。我们在这里领导了一项临床试验，一项随机三期试验，这是另一项以监管为重点的研究，比较Ruxolitinib和Pelabresib的组合与Ruxolitinib加安慰剂在前线治疗骨髓纤维化患者中的作用。该研究已完成登记，患者处于初始随访阶段。

所以希望在接下来的6到10个月内，我们能从这项研究中得到一些一线数据。还有另一种与ruxolitinib和Navitoclax的联合治疗正在研究中。如果你愿意的话，这两件事都是在二线环境中进行研究的，也可以用于救援反应。对我来说，下一个大浪潮是前期联合治疗。

我认为之后的波浪是非常令人兴奋的。因此，今年美国血液学学会年会的一大亮点是一项针对钙调蛋白的单克隆抗体的全体会议摘要，钙调蛋白是骨髓纤维化细胞中的一种突变蛋白。所以大约三分之一的骨髓纤维化患者会有这种网状突变。它以一种旁分泌的方式起作用它从细胞中分泌出来并激活导致疾病的细胞因子途径。你可能会想，如果你只是在那里加入抗体来中和它，你就有效地消除了疾病，或者你可能会导致细胞或免疫系统杀死那些细胞。所以一个裸抗体就能产生巨大的影响。你们想想治疗淋巴瘤和淋巴样乳的利妥昔单抗，这可能是我们的利妥昔单抗。

除此之外，你想想，如果我们有了单克隆抗体，我们就可以在不久的将来生产双特异性抗体，甚至是工程细胞疗法，比如CAR - t细胞。这是第三波浪潮。这是非常非常令人兴奋的。

戴尔·谢泼德医学博士:那么，有很多令人兴奋的事情，甚至更多的问题从指导的角度来看，当你使用什么?

Aaron Gerds, MD, MS:我不知道。我认为指导方针，我有时不会熬夜思考这个，但我熬夜思考这个，我们要怎么做?因为现在有这么多的药物，我不能说这是一个尴尬或丰富多发性骨髓瘤或乳腺癌，但它肯定是如此不同于10年前当我开始，有一种药物刚刚被批准，这就是它，这就是我们所有的。我们所要做的就是弄清楚如何将这种药物扩展到无穷大，以照顾病人?现在我们有三种，可能是四种JAK抑制剂，联合疗法，抗体，现在是这种疾病的疯狂时期。

戴尔·谢泼德医学博士:我想这只是给了我们一种感觉，当我们做研究的时候，我们想出了新的东西，我们想出了更好的治疗方法。从患者的角度来看，与之前相比，现在的世界是什么样子的第一批JAK抑制剂在症状管理方面是什么样子的?或者说，现在人类的寿命延长了多少?

Aaron Gerds, MD, MS:我认为这是一个很好的问题。几年前做了一个很好的分析很简单，我们看了鲁索利替尼批准前的生存率，也就是2011年之前，以及在美国医疗保险数据库中诊断为骨髓纤维化的患者的生存率。存活率实际上翻了一番。这几乎与他们是否接受鲁索利替尼无关。所以很明显，在批准后接受Ruxolitinib的患者比没有接受的患者表现更好，但即使是在批准后没有接受Ruxolitinib的患者存活的时间也更长。所以，它告诉我们，这些进步不仅给个人带来了立竿见影的效果和好处，而且还帮助社会认识到这种疾病，并更好地控制这种疾病，从而提高了这些患者的存活率。

戴尔·谢泼德医学博士:这太棒了。我猜，你提到了识别疾病。那是我接下来要去的地方。我们一直在讨论一旦你知道如何治疗。那么如何处理递归式之类的问题呢?让我们回到最开始。人们带着诊断结果去你的诊所会遇到什么挑战?

Aaron Gerds, MD, MS:是啊，我觉得事情是会轮回的。我刚遇到一个白细胞计数升高的病人，他们去看医生，医生说，是的，你的白细胞计数。你一定得了蜂窝织炎，因为他们出疹子了。好吧。治疗蜂窝织炎，并没有好转。好吧，你的白细胞计数还是很高。我再给你开点抗生素。你要经历三到四轮的抗生素治疗。然后你会想，等等，这不可能是普通的感染。一定是别的什么东西。 And then the workup starts, or the common thing that we see a lot is anemia in older patients. So, anemia in older patients, or dare I say, geriatric patients, is not normal. It's not normal to be anemic. And people are like, oh, you're just a little anemic. No big deal. No big deal. No big deal. And then this goes on for years.

戴尔·谢泼德医学博士:不幸的是，这是一种心态。

Aaron Gerds, MD, MS:这完全是一种心态。

戴尔·谢泼德医学博士:噢，骨髓不起作用。你老了。

Aaron Gerds, MD, MS:是的。这不是真的。如果你年纪大了，骨髓应该会正常工作，是的，你的细胞数量会下降。是的，你更容易受到细胞因子和免疫效应的影响。但你的骨髓应该还能产生大量的红细胞。因此，老年人贫血是不正常的。如果我只能说一个点，那就是它。

戴尔·谢泼德医学博士:是的，这很重要。我认为，除了整个新疗法的概念，这是巨大的。只是让人们接受正确的治疗。

Aaron Gerds, MD, MS:就这么简单。再说一次，这个领域发展得如此之快。所以一定要鼓励大家和像我这样的人合作，他们一直在做这件事，帮助解决这些微妙的问题和快速变化的环境。我仍然有一些病人来找我他们没有使用过任何JAK抑制剂因为可能转诊医生没有经验或者不熟悉它们或者不知道它们是可用的或者不知道获得它们的机制。因此，我们总是很高兴与人们合作，帮助应对这些疾病快速变化的环境。

戴尔·谢泼德医学博士:哇。你今天为我们提供了一些很好的见解。我很感激你和我们在一起。

Aaron Gerds, MD, MS:我的荣幸。谢谢你！

戴尔·谢泼德医学博士:要直接在线转介到我们的陶西格癌症研究所，请通过访问完成我们的在线癌症患者转介表格clevelandclinic.org/cancerpatientreferrals。一旦预约安排好，你就会收到确认函。

本期《癌症进展》节目到此结束。你可以在我们的网站上找到更多的播客，clevelandclinic.org/canceradvancespodcast。订阅我们的播客iTunes，谷歌玩，Spotify，一夜，或者任何你听播客的地方。别忘了，你可以在我们的咨询QD网站上访问克利夫兰诊所癌症中心专家的实时更新consultqd.clevelandclinic.org/cancer。

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