对尿路上皮癌患者MAIN-CAV试验的洞察

播客成绩单

戴尔·谢泼德，医学博士:癌症进展，克利夫兰诊所为医疗专业人士提供的播客，探索肿瘤学领域临床进展的最新创新研究。

感谢大家收看癌症进展的新一期节目。我是你们的主持人，戴尔·谢泼德医生，克利夫兰诊所的肿瘤学家，负责陶西格一期和肉瘤项目。今天，我很高兴邀请到陶西格癌症研究所泌尿生殖医学肿瘤科主任、克利夫兰诊所癌症中心泌尿生殖肿瘤项目联合负责人希尔帕·古普塔博士。希尔帕之前是本播客的嘉宾膀胱癌研究取得重大突破那一集你还可以听。今天，她在这里向我们介绍今年ASCO会议上的研究，特别是MAIN-CAV和铂不合格在转移性尿路上皮癌中的应用。欢迎回来，希尔帕。

希尔帕·古普塔，医学博士:谢谢你，戴尔。谢谢你邀请我。很高兴来到这里。

戴尔·谢泼德，医学博士:绝对的。我在这里提到了一些你们的头衔，但你们在这里是做什么的?给我们一点背景知识。

希尔帕·古普塔，医学博士:我在这里已经三年了，戴尔。我是泌尿生殖医学肿瘤学家我治疗所有的谷癌患者，但我的主要研究重点和兴趣是膀胱癌。我治疗了很多不同阶段的膀胱癌患者，我做了很多临床和转化研究。

戴尔·谢泼德，医学博士:非常好。我们来谈谈研究。我们要讲的是MAIN-CAV试验。请给我们介绍一下MAIN-CAV试验。我们这次审判的目的是什么?

希尔帕·古普塔，医学博士:MAIN-CAV试验是我通过NCI联盟合作小组领导的一项试验。这是一项试验，随着过去转移性尿路上皮癌患者的护理标准的发展而发展，在他们接受了基于铂的化疗后，如果他们有反应或疾病稳定。我们过去只是观察他们，直到他们进展，从2016年起免疫治疗成为一种选择。一项具有里程碑意义的研究，即2020年提出的JAVELIN膀胱100试验表明，当这些患者接受铂基化疗作为一线治疗，并有反应或疾病稳定时，当他们接受avelumab免疫治疗时，与最佳支持治疗相比，他们的总生存期提高了7个多月。这促使我们思考如何进一步突破极限，强化他们的价值图谱主干。最初，这项试验是作为一线治疗方法开发的，然后我们对其进行了修改，使其像维持试验一样，患者接受一线铂基化疗，然后我们的候选人接受avelumab，我们随机选择他们接受avelumab作为标准治疗，与avelumab和口服酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib相比。

在尿路上皮癌治疗中，cabozantinib和免疫疗法之间有很多协同作用。有大量的数据，我们想利用这种方法。这些药物没有交叉耐药。这就是这个试验背后的想法。这是关于654名患者的试验。这项服务今年已经在美国启动。明年它将在加拿大临床试验组中被激活，主要终点是总生存率。

戴尔·谢泼德，医学博士:太好了。我们在肿瘤学有个问题。患者似乎总是在想，我什么时候才能结束治疗?他们会服用20年的抗高血压药物，但他们想知道，我什么时候能结束治疗?病人对维持疗法的接受度如何?这是一个障碍吗?

希尔帕·古普塔，医学博士:是的。问得好，戴尔。维持疗法，最初批准的avelumab，没有终止日期，每两周输注一次，因此患者面临许多其他问题。患者喜欢尝试维持对癌症的反应，但在某种程度上，当他们接近两年的时候，他们做得非常好，我们告诉他们停止治疗。然而，在我们的MAIN-CAV试验中，为了解决这个确切的问题，我们将两支治疗的最长结束日期定为两年，因为我们认为患者不需要接受超过两年的治疗。需要有一个结束的日期，这就是免疫疗法背后的整个思想。我认为你是对的，每两周注射一次的治疗，在经济上和身体上都是一个很大的障碍。

戴尔·谢泼德，医学博士:我想我认为有时候需要一段时间才能流行起来。膀胱癌并不是很常见很多人在社区里接受治疗从维持治疗的角度来看有数据表明维持治疗可能有帮助。它被收养了吗?人们在接受维持疗法吗?

希尔帕·古普塔，医学博士:是的。人们接受维持疗法。我们实际上已经系统地研究了这个问题我们在ASCO上也做了一个试验叫做范例研究我们实际上采访了社区和学术肿瘤学家，但主要是社区肿瘤学家看看他们对一线治疗的看法以及他们在多大程度上使用了维持疗法。从历史上看，超过60%的膀胱癌患者从未接受过二线治疗，但根据我们的发现，超过90%的人知道并使用维持疗法，并与患者交谈。

戴尔·谢泼德，医学博士:太好了。这是通过一个合作小组来完成的。告诉我们一些关于这个机制的信息，可能有人不知道。

希尔帕·古普塔，医学博士:是的。这是一个很棒的机制。国家癌症研究所有几个合作小组，比如SWOG，我们是其中的一员，联盟合作小组，ECOG-ACRIN，联盟以前是CLGB小组。这次审判，我们正在经历它们。这是一个很好的机制，让你的想法成为现实，并真正得到NCI的支持，在成百上千个地点推出它，然后甚至像我们这样与国际合作组织合作。我想说，这个过程对我来说是一次很好的学习经历，因为整个概念，从想法到发展，确实花了大约三年的时间才最终看到光明，但它发生在正确的时间，正是avelumab获得批准的时候，我们的研究是该领域的第一个。

但我想说的是，我们在这些合作小组中的领导和导师真的提供了很好的反馈，帮助我们接受我们的想法，得到反馈，然后继续工作。整个经历还包括NCI GU指导委员会的反馈和完善方案，这对我来说是一次很好的学习经历。

戴尔·谢泼德，医学博士:我认为很多人都没有意识到这些试验需要付出多大的努力。我们还没有结果，因为这是一个正在进行的试验，所以更多的是后勤方面的问题。这里涉及到什么?网站数量，你说的是国际网站。还涉及到什么?我们要找多少个地点?有多少调查员?这是多大的努力?我认为很多人都没有意识到得到这些答案所付出的努力。

希尔帕·古普塔，医学博士:目前，我们在美国有超过150个网站被激活。很多还在被激活，但一旦所有的站点都建立起来，我们通常有超过600到700个站点，因为很多这些试验，通过合作小组，这些的好处是这些不像我们其他早期阶段的试验那么复杂它们主要依赖于护理标准。经济方面的考虑是不要做不必要的血液检查和类似的事情。我们非常依赖社区合作伙伴。所以这次试验我们有了一个社区冠军。它们会在很多地方传播病毒。例如，在克利夫兰诊所，我们也在社区开设了诊所。我认为在全国范围内，越来越多的网站参与进来是很重要的，因为每个病人都很重要。

在国际上，我们与加拿大合作，在那里，avelumab也获得了批准，他们也非常重视财务方面，治疗持续时间。他们非常高兴能够进行这项试验，因为他们有机会获得avelumab，他们希望提供可以加强这种作用的治疗。他们也参与了最初的JAVELIN膀胱100试验。但是是的，这需要很多努力去尝试……作为PI，我们的工作就是宣传，让越来越多的网站加入进来，每天通过电子邮件回答所有关于资格的问题，如果协议中有什么不清楚的地方，同时，根据正在起步的网站，他们会有反馈。我们做笔记以便将来提出修改意见。我想说，参与领导这样一个大型试验的各个方面都是一次很好的学习经历。

戴尔·谢泼德，医学博士:我想对于任何可能在听的人来说，重要的是要意识到这些试验不一定只在大型中心进行，它们可能在当地可用，也许只是提供标准的治疗可能不是最好的选择。

希尔帕·古普塔，医学博士:绝对的。

戴尔·谢泼德，医学博士:现在这个领域还有什么令人兴奋的?这当然是一种非常新颖的方法。目前还有什么有趣的研究?

希尔帕·古普塔，医学博士:是的。我认为膀胱癌的治疗模式在不断发展，一线治疗也在不断发展。铂金一直是支柱。与肺癌不同的是，铂和免疫疗法的联合治疗并没有表现出比铂更好的效果。但在ESMO会议上，我们将看到更多的数据来自抗体偶联药物enfortumab vedotin和pembrolizumab一线联合治疗顺铂不符合条件的患者。我们在诊所也有一个III期试验，观察这种组合与铂的对比，然后是维持免疫治疗。所以我认为这是一个试验，我们真的很渴望看到明年的某个时候的结果。总的来说，抗体药物偶联物现在非常热门基于它们所表现出的活性。

戴尔·谢泼德，医学博士:我想回到这个MAIN-CAV试验，我们什么时候能得到答案?

希尔帕·古普塔，医学博士:我们已经建立了一个中期分析，所以我认为一旦我们登记了一定数量的患者来检查安全性数据，因为cabozantinib之前没有与avelumab联合使用，所以我认为明年的某个时候，我们会有大量的患者登记，特别是在我们的加拿大朋友加入之后。

戴尔·谢泼德，医学博士:这样，至少你有了一个初步的想法。

希尔帕·古普塔，医学博士:是的。

戴尔·谢泼德，医学博士:继续审判是有道理的。

希尔帕·古普塔，医学博士:是的。

戴尔·谢泼德，医学博士:当然，我敢肯定你总是从参加试验的人那里得到这个问题。有没有初步的预感，知道它是否有用?

希尔帕·古普塔，医学博士:现在太早了，戴尔，我希望如此。

戴尔·谢泼德，医学博士:哦，我知道。所以我才会问这个问题因为我知道你一直都是这样。

希尔帕·古普塔，医学博士:对，对，对。

戴尔·谢泼德，医学博士:你提到了铂金不合格这是我知道你感兴趣的另一件事。这到底是什么意思，给我们解释一下。

希尔帕·古普塔，医学博士:你们知道膀胱癌患者的中位年龄是70多岁顺铂一直是治疗标准，但是很多患者都没有资格接受顺铂治疗。这个标准是盖尔斯基医生多年前提出的，用来鉴别不能使用顺铂的病人。所以一些关键因素是肌酐清除率小于60或听力损失大于2级，心力衰竭或只是ECOG表现状态差和严重的周围神经病变。所以这指导我们如果这些病人不能得到顺铂，我们就给他们卡铂。所以这是一个粗略的指南，用于试验登记和诸如此类的东西。几年前，免疫疗法，当他们在不能使用顺铂的患者群体中研究前线派姆单抗和atezolizumab时，FDA根据III期中期数据发布了一个标签限制，与卡铂相比，单剂免疫疗法的患者效果更差，他们限制它只用于不适合使用铂的患者。这是那些不能得到卡铂的人或者那些有高PDL1的肿瘤的人。

但是谁不能得到卡铂还没有定义。这只是调查人员的自由裁量权。所以我们一开始就做了这项工作对美国治疗膀胱癌的肿瘤学家做了调查，大约有60人。我们提出了几个问题，比如，你认为一个人不适合使用卡铂的门槛是多少?给了他们不同的范围，比如60 55 45等等。然后是周围神经病变、ECOG表现状态、年龄、听力损失和心力衰竭。我们发现大多数受访者认为肌酸清除率为30是判定某人不适合卡铂的一个很好的临界值年龄并不重要，听力损失也不重要，ECOG表现状态为3级或更高，周围神经病变等级为2级或更高这成为了一个粗略的指南。

现在有了这么多的变化，在前线的enfortumab vedotin, pembrolizumab，一些数据，我们也想看看人们在avelumab被批准后做了什么。所以今年我们重新进行了这项调查，并提出了同样的问题，询问他们在前线做了什么。根据维单抗的数据，卡铂的使用量上升了吗?我们发现每个人都在使用维持免疫疗法。就标准而言，大多数人仍然认为肌酐清除率为30为临界值，周围神经病变为2级或更高，ECOG性能状态为3级或更高，以及严重的心力衰竭。所以这些标准中的任何一个，我们只是提供了一个临床决策工具来考虑那些不能得到卡铂的人。因为问题是当我们认为可以使用卡铂的患者不适合使用铂时，我们是在伤害他们因为单药免疫疗法不如碳水化合物之后再进行免疫治疗。所以我们的想法是避免取消这些不符合铂的病人。

戴尔·谢泼德，医学博士:你要确保那些真正能从碳水化合物中受益的人得到它。

希尔帕·古普塔，医学博士:摄入碳水化合物，没错。

戴尔·谢泼德，医学博士:正确的。正确的。从这些信息的传播，我知道你已经介绍过了，但这是否被纳入指南或FDA指南或什么-

希尔帕·古普塔，医学博士:我们现在正在撰写共识文件，只是在会议上进行讨论，并将其推进到下一步。我们现在正在欧洲国家做类似的调查，看看有什么模式。实际上，在EAU指南中，他们提到了铂的这些标准。在NCCN，这不是一个正式的部分。但我们正在做的另一件事是粗略地使用这些标准来为不符合铂的患者设计试验，我们参与了第一线的试验。

戴尔·谢泼德，医学博士:所以真的直接致力于协议的开发因为我们都知道有时候标准有些武断。

希尔帕·古普塔，医学博士:正确的。正确的。

戴尔·谢泼德，医学博士:这很重要，因为如果你只有这么多东西可以用，那么如果你故意不使用一个，那就很重要了。

希尔帕·古普塔，医学博士:是的。

戴尔·谢泼德，医学博士:一般来说在膀胱癌中还有什么令人兴奋的事情吗?

希尔帕·古普塔，医学博士:总的来说，我认为对局部膀胱癌的免疫疗法抗体药物偶联物治疗非常令人兴奋，为那些可以保留膀胱而不一定需要手术的患者提供更多的多学科护理，以及如何通过手术和围手术期治疗来改善结果。所以我认为我们在多学科团队中做了很多工作，看看我们如何用所有这些疗法来改善这些患者的结果。

戴尔·谢泼德，医学博士:很好，做得很好。很高兴看到你领导这样一项重要的试验试图改变我们对药物使用的看法，这真的非常非常重要。非常深刻的见解。感谢你和我们在一起。

希尔帕·古普塔，医学博士:谢谢你，戴尔。谢谢。很高兴来到这里，一如既往地感谢大家。

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