确定乳腺癌幸存者继发恶性肿瘤的危险因素

播客成绩单

戴尔·谢泼德医学博士:“癌症进展”是克利夫兰诊所为医学专业人士开设的播客，旨在探索肿瘤学领域的最新创新研究和临床进展。感谢大家收看我们的《癌症进展》节目。我是主持人戴尔·谢泼德医生，克利夫兰诊所的肿瘤学家负责陶西格一期和肉瘤项目。今天我很高兴邀请到Taussig癌症研究所血液和肿瘤内科的成员Abhay Singh博士。他今天在这里给我们讲的是乳腺癌幸存者继发性恶性肿瘤的风险因素识别，特别是在美国血液学会会议上提出的工作。如此受人欢迎。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:谢谢你邀请我过来，谢帕德医生。很高兴今天来到这里。

戴尔·谢泼德医学博士:绝对的。那么，给我们一点概念，你在克利夫兰诊所做什么?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:我是一个新人，我是在2021年8月开始工作的。我是诊所白血病和髓系疾病项目的一员。就我的临床重点而言，我看到任何急性或慢性白血病患者。这些是克隆扩张的障碍。因此，我对前体态也很感兴趣。所以，关注另一方面，也就是它的预防方面。所以，从这个角度来看，这就是这个实体，潜力不确定的克隆造血，或者我们称之为CHIP，这是我的研究重点。因此，我在克利夫兰诊所开设了CHIP诊所，然后专注于我的研究和临床时间，作为CHIP诊所的一部分。

戴尔·谢泼德医学博士:太好了。所以，我们会讨论一些研究和风险因素，也许我们会回来了解CHIP诊所的最新情况。我们上一集讲过CHIP诊所，所以最后我们来简单回顾一下。首先，我们要谈谈一些关于确定继发性恶性肿瘤风险的研究。对于广大听众，请告诉我们一些关于接受过癌症治疗的病人继发性恶性肿瘤的概念。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:所以，这是很常见的。先前有实体恶性肿瘤或血液恶性肿瘤的患者可以继续发展为继发性恶性肿瘤。其中一些可能是因为癌症是人口老龄化的一种诊断，所以他们有继发性癌症诊断的风险。有一些生殖系的倾向。还有其他确定的风险因素，吸烟是其中之一，肥胖是一个新出现的因素，还有任何化疗和放疗的暴露都会增加继发性恶性肿瘤的风险。大多数病人最后都接受了，一些晚期的化疗和放射治疗，他们继续生存下去，在这段时间里，他们有患另一种恶性肿瘤的风险。并不是每个接受这种化疗或放疗的人都会发展成这种结果，总的来说预后很差。大约10%或更少的人会发展为治疗相关的髓系肿瘤。所以我们认为不是每个接受化疗或放疗的人都会发展成继发性恶性肿瘤。那么，为什么有些人会患上这种疾病，而有些人则不会呢? So that was kind of how the idea started.

戴尔·谢泼德医学博士:好吧。我们马上会讲到这个。想想我们现在的状态。你看一下乳腺癌，大多数乳腺癌患者会有一个初始治疗，那就是化疗。但是你认为未来会有变化吗当我们做更多的靶向治疗，基因组治疗，免疫治疗?我们是否认为在未来我们会看到更少的治疗相关的毒性比如恶性肿瘤?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。这让我想到了我在做研究员期间所做的一些工作，使用了一个大型的SEER数据库。因此，在这个分析中，我们观察的是，根据时间段，继发性恶性肿瘤的风险是如何变化的。令人惊讶的是，我们发现在免疫治疗和靶向治疗的时代，影响在过去的10年里是深远的，比如黑色素瘤和肾细胞癌。我们看到实际上继发性急性髓性白血病的风险呈下降趋势。但是有一些有趣的模式增加了MDS的风险，我们现在正在重新做一些调查来看看为什么会这样。但可以肯定的是，随着神经疗法的出现，患急性髓性白血病的风险正在下降。

戴尔·谢泼德医学博士:所以可能是血液恶性肿瘤，只是不同的问题。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的,是的。完全正确。

戴尔·谢泼德医学博士:那么，跟我们说说你对这些乳腺癌患者的研究吧。被调查的人群多吗?跟我们说说那是怎么回事吧。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。因此，治疗相关的髓系肿瘤，大约10%的患者，在他们第一次被诊断为原发性恶性肿瘤后发展。他们接受化疗和放疗。他们中的许多人在没有任何不良后果的情况下幸存下来，TNM可能是一个更糟糕的结果。这就是做这个分析的动机。使用一个很大很大的数据库，我们研究了大约23万女性乳腺癌患者，我们研究了各种各样的风险因素以及可能增加她们发生这种转变的风险的因素，其中一些患者没有发展任何继发性恶性肿瘤而一小部分患者在接受化疗或放疗后继续发展这些恶性肿瘤。

戴尔·谢泼德医学博士:那么，有哪些因素会成为风险因素呢?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。所以，我们开始研究各种各样的风险因素，其中一些是公认的，就像我们讨论过的，年龄增长，吸烟，化疗，放射治疗。此外，我们还研究了一些风险因素，这些因素是关联不明确还是存在一些不明确的因素，这些因素是自身免疫史，生长因子或G-CSF暴露史。还有其他一些与治疗相关的髓系肿瘤相关的合并症。这些是克隆造血相关的合并症。这些是心血管疾病，高血压，高脂血症，之前的器官移植。这些就是我们在这些原发性乳腺癌患者中观察到的所有风险因素。

戴尔·谢泼德医学博士:所以，我有点惊讶生长因子是一种风险。给我们讲讲这个吧。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。有很多关于生长因子的反复讨论。我认为从历史上看，我们已经决定的是尽管可能会有一些风险增加，但总体而言，在实体恶性肿瘤中生存的好处是如此之多，所以G-CSF的使用被支持以预防性的方式使用它来防止长时间的中性粒细胞减少并使用剂量密集的化疗。所以，我们在这个分析中看到的是，如果有G-CSF暴露，治疗相关的髓系肿瘤的风险增加了三倍。

戴尔·谢泼德医学博士:所以这不是无关紧要的，但就像你说的，如果你要使用一些东西，你不想得中性粒细胞减少热，但同时你可能会增加风险。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的，风险增加了。

戴尔·谢泼德医学博士:有没有一种想法，从机械的角度来看，我们应该想出更好的方法来刺激骨髓?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:我的想法是存在预先存在的克隆突变或前体状态或具有独立潜能的克隆造血。那么，我们是不是在某种程度上刺激了骨髓，使CHIP克隆体在人的一生中变得更大，从而增加了风险?所以这需要从机械和分子水平上进行研究才能更好地理解这一现象。我们又做了一些分析。我们看到了一个一致的趋势，不仅是乳腺癌，我们还研究了美国确诊的所有五种主要癌症。在美国，每年有超过一百万人被诊断出患有这些癌症，包括乳腺癌，肺癌，膀胱癌，胃肠道癌，前列腺癌。这种风险在所有癌症中都很显著。

戴尔·谢泼德医学博士:再一次，考虑到生长因子主要与化疗有关，当我们远离化疗时，我想这可能会解决它自己，但这似乎是一个相当重要的问题。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。绝对的。因此，由于我们不会在靶向治疗或免疫调节治疗中使用它，所以这种风险有望下降。

戴尔·谢泼德医学博士:所以，在这个特别的分析中，你也注意到有自身免疫性疾病的患者在发展继发性血红素恶性肿瘤方面的风险增加。给我们讲讲这个吧。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:先前有自身免疫性疾病的患者，他们发生治疗相关髓系肿瘤的风险增加。以前也有过小型研究，但我们研究的是一个非常大的人群，这个结果在其他类型的癌症中也保持一致。即使没有化疗，这一点也很重要。所以，自体免疫是有基线风险的，但当我们在此基础上加上化疗和放疗，风险就会增加，例如，从三倍到八倍。所以这对于学习和理解分子事件如何在自身免疫中发生以及它们如何导致治疗相关的骨髓肿瘤的进展是非常重要的。

戴尔·谢泼德医学博士:有没有一种观点认为这与免疫监视有关?还是说现在下结论还为时过早?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:再一次，这些特定的突变被认为是免疫引起的或炎症克隆，可以这么说。DNMT3A和TET2突变是与炎症有关的两种突变，它们会增加患心血管疾病的风险。当然，这两者之间有一定的联系。t细胞活动和这些克隆之间有某种联系。所以，很多东西需要解开。还有很多东西需要学习，但这是我们正在努力弄清楚的非常有趣的事情。

戴尔·谢泼德医学博士:你提到过CHIP克隆和其他东西。有没有什么特别的异常似乎与增加的风险一致?我们是否已经到了这样的地步，我们可以说，这些人是坏人?我想这是否意味着从监测筛查的角度来看我们对这些患者的管理是否有所不同?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。是的。这就是最终的目标。这是朝着那个方向迈出的一步，但我们还没有到达那里，所以当然坏角色是TP53突变和另一个，这是我们的另一项工作，我们做的是与这种新疗法有关的，PRRT，不再新颖了，肽受体放射性核素疗法用于神经内分泌肿瘤。这是一个克隆，一个PPM1D突变，所以它和TP53突变在同一个通路上。如果有这些突变的存在，似乎治疗相关的髓系肿瘤就会增加，所以当然有很多预防筛选的空间，一旦我们对这些过程有了更好的分子理解，就会设计出这些策略。

戴尔·谢泼德医学博士:我想，如果我们了解了一些所谓的不良行为者克隆是什么，这是否可能成为一个触发点，让患者尝试哪种类型的治疗来避免刺激下游的反应?这也是一个目标吗?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。从这个角度来看，有很多事情需要弄清楚。但我能想到的一个特别的例子是一个患有早期乳腺癌的人，她做了乳房肿瘤切除术并计划进行放射治疗。然后，当我们把数字代入某种风险计算器，看看辅助化疗可能会增加多少总体生存效益，如果生存效益是边际的，我们有筛选策略，建立寻找任何CHIP突变，所以说，如果有一个TP53克隆，也许这将是一个放弃化疗的理由，在那个病人身上，防止一些不好的事情发生。这就是我的预见。

戴尔·谢泼德医学博士:所以，我们考虑到Oncotype测试和其他事情，将更多我们对CHIP技术的了解融入到这些筛查中。所以，这个特别的分析着眼于乳腺癌，还有其他癌症吗，你提到了其他主要癌症的生长因子，当你观察其他类型的肿瘤时，有没有其他的大惊喜?我的意思是，乳腺癌，有23万患者。其他类型的癌症有什么惊喜吗?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。所以，在所有癌症中，似乎有增加的风险，这是相当显著的。所以，我们研究的最小的队列是惰性和侵袭性淋巴瘤的队列。G-CSF也被使用。与治疗相关的髓系肿瘤似乎也有相当显著的增加。同样，在膀胱癌中，任何G-CSF暴露都会使患者的风险增加三到四倍。

戴尔·谢泼德医学博士:所以，我想问题是那些可能接受过乳腺癌治疗的人发现了这种风险，当然，他们会担心，他们应该考虑什么?比如，如果一个肿瘤学家可能会说，我应该做些什么来监控我的病人，你能提出什么建议?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:所以，我认为我们仍然处在一个学习很多东西的阶段。我认为我们需要在分子水平上更好地理解这一点。这当然是人口水平的信号。如果有机会避免G-CSF暴露，这可能是一种策略。但到目前为止，我们还没有收集到足够的数据来确定这需要立即停止或类似的事情。因为在其他更大规模的研究中使用G-CSF确实有好处，而且对生存也有好处。当然，我们还没有收集到数据。我认为在精准医学的时代，如何更精确地使用它是如果我们在化疗之前识别出那些克隆，就有可能放弃某些治疗方法，然后从那里开始。但我认为目前仍有一些事情需要解决。

戴尔·谢泼德医学博士:我想要解决的问题部分可以通过CHIP诊所来解决。对吧?这就是我们如何能够更多地了解分子基础。那么，请给我们简单介绍一下CHIP诊所的概况然后让那些可能在社区某处的病人问，嘿，我的风险是什么?我得血红素恶性肿瘤的可能性有多大。请告诉我们CHIP诊所是如何监控病人的。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:是的。因此，CHIP诊所是一项巨大的努力，在几个主要的癌症中心开始，它在美国各地的许多癌症中心建立和运行。我们很幸运在克利夫兰诊所有CHIP诊所。我们有多达180名患者，他们已经加入了这个方案。我们目前关注的是乳腺癌幸存者。他们目前没有接受任何化疗或放疗。还有头颈部的幸存者。这些患者在登记时进行下一代测序测试以寻找任何克隆突变。他们每年都会被跟踪10年，看看这些克隆轨迹是如何随着时间的推移而对各种治疗做出反应的。其中一些病人单独做过手术。 Some of these patients have had only radiation, and some of these patients have had chemotherapy or a combination of all. And there are patients that we are now identifying, after this population level data, that have been exposed to G-CSF as well.

所以，从所有这些治疗方法中有很多东西可以学习，当区分刚刚接受手术的患者与化疗或几种药物联合使用的患者时，分子特征可能会有什么不同。这就是我们通过CHIP诊所学到的东西。一些让我们感到兴奋的发现将在今年的ASCO上由我们的CHIP诊所展示。克利夫兰诊所的经验，作为一个讨论环节，某些已经出现的东西在假定的分子突变方面与低血细胞计数有关，我们将在今年的ASCO上展示。

戴尔·谢泼德医学博士:太好了。然后你提到了测序，获得临床信息，但这实际上是每年一次的随访。所以，如果有人想参与进来，这是一个相对较小的努力支出。对吧?所以，这听起来像是一件很容易的事情，让人们签到，为科学做出贡献，并了解一点可能存在的风险。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:风险可能是，是的，绝对是。我们有一个很棒的团队在CHIP诊所工作。他们让我们的病人非常容易。第一项努力是招生。他们做了血液检查，然后当他们真正来这里就诊时，我们就会试着协调他们的就诊。所以，没有额外的访问。没有多余的图纸。所以这对他们来说是非常精简的。所以，这对病人来说一点负担也没有。

戴尔·谢泼德医学博士:太好了。还有什么是你觉得最令人兴奋的?你觉得这一切最终会把我们带向何方?

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:所以，我认为科学在过去的十年里进步了很多，所以我们已经离开了。我们正在努力寻找新的疗法，靶向疗法，免疫疗法。我们在提高病人存活率和生活质量方面做得很好。但我认为，在预防方面，我们可能还有更大的扩展和增长空间。所以，我的热情是预防血癌。我是受过内科和预防医学培训的。所以，CHIP诊所对我们来说是很重要的，我们站在预防医学的最前沿，预防疾病的发生，这样我们就可以帮助我们的病人享受更好的生活质量，然后提高生存结果。

戴尔·谢泼德医学博士:正如你之前提到的，很多焦点都是在生存上，但我们可能会学到更多，实际上是在向上游移动，这样我们就可以相应地定制治疗方法。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:绝对的。这就是我们的目标。所以，我们正努力进入这个扩张阶段，就像你提到的那样。我们将尝试进入前期设置，因此我们能够在任何暴露之前捕获突变，然后在这个多年的研究中监测克隆进化。同时，我们也在努力认识到一个事实，那就是我们也有很多病人来到我们的地区。所以，我们正在努力扩展到我们所有的区域站点，这样我们的患者也可以从我们的区域站点中受益。

戴尔·谢泼德医学博士:哇。太好了。这是非常出色的工作。我很感激你在这方面所做的一切。感谢你今天给我们带来的深刻见解。

Abhay Singh，医学博士，公共卫生硕士:谢帕德医生，谢谢你的溢美之词，谢谢你邀请我过来。这真是太棒了。

戴尔·谢泼德医学博士:要直接在线转介到我们的陶西格癌症研究所，请通过访问完成我们的在线癌症患者转介表格clevelandclinic.org/cancerpatientreferrals。一旦预约安排好，你就会收到确认函。

本期《癌症进展》节目到此结束。你可以在我们的网站上找到更多的播客，clevelandclinic.org/canceradvancespodcast。订阅我们的播客iTunes，谷歌玩，Spotify，一夜，或者任何你听播客的地方。别忘了，你可以在我们的咨询QD网站上访问克利夫兰诊所癌症中心专家的实时更新consultqd.clevelandclinic.org/cancer。

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