膀胱癌研究的突破

播客成绩单

戴尔·谢泼德医学博士:“癌症进展”是克利夫兰诊所为医学专业人士开设的播客，旨在探索肿瘤学领域的最新创新研究和临床进展。

感谢大家收看我们的《癌症进展》节目。我是你们的主持人，戴尔·谢泼德医生，克利夫兰诊所的肿瘤学家，负责陶西格一期和肉瘤项目。

今天，我很高兴地欢迎希尔帕·古普塔博士，我们陶西格大学项目的成员。她今天在这里讨论膀胱癌的临床试验。希尔帕，你能说说你在克利夫兰诊所的工作吗?

希尔帕·古普塔医学博士:谢谢,戴尔。是的，我去年6月从明尼苏达大学加入克利夫兰诊所，我在这里的职责是领导膀胱癌项目。这是一个令人兴奋的地方，我们在这个领域做了一些非常好的工作。

戴尔·谢泼德医学博士:我知道你在今年早些时候的GU ASCO会议上介绍了一些二期试验的初步结果，叫做膀胱癌信号寻求试验。你能告诉我们一些关于那个研究和发现的事情吗还有你告诉大家的事情?

希尔帕·古普塔医学博士:是的,当然。这是我领导的一项调查员发起的试验。正如您所指出的，这是膀胱癌信号寻求试验1。肌肉浸润性膀胱癌的标准治疗是顺铂和吉西他滨的化疗，而病理反应率并不仅仅是化疗。我们想看看在这种化疗组合中加入免疫治疗是否可以提高病理反应和生存结果，因为免疫治疗广泛用于转移性疾病，具有很高的反应率和结果。

所以我们在三个地方做了这个多机构研究，明尼苏达大学，丹娜法伯大学和犹他大学。我们在2018年2月至2019年6月期间招募了41名患有肌肉浸润性膀胱癌的患者。患者接受四个周期的吉西他滨和顺铂治疗，在每个周期的第8天加入纳武单抗。所有患者都接受了所有四个周期，除了两个患者只接受了两个周期。主要终点是手术时病理降至PT1或以下，该研究的目标是在膀胱切除术中达到至少45%。

我们的研究实际上超过了这个数字。我们发现66%的患者出现病理性降期，49%的患者出现完全缓解。更重要的是，这种组合非常安全，没有增加毒性。没有4级或5级事件，没有延迟或立即的免疫相关不良事件，影响手术时间。所以总的来说，这些结果是很有希望的。

戴尔·谢泼德医学博士:历史上，新辅助试验是困难的。成功进行这项试验的关键是什么?

希尔帕·古普塔医学博士:我认为，关键在于多学科团队的努力。我的泌尿科同事，尤其是科内蒂医生，他是那里的主席还有克里斯·威格医生都是这个试验的有力倡导者，我们确保我们招募了尽可能多的病人。对我们来说，让泌尿科医生参与这些研究是非常重要的，如果没有外科医生的热情和参与，我们真的不可能成功，在一年内，我们参加了报名。这是非常了不起的。

另外两家参与的医院，同样拥有优秀的泌尿科和医学团队。所以，我想说，这是我们成功的关键。

戴尔·谢泼德医学博士:你是如何将研究结果应用到克利夫兰诊所的呢?

希尔帕·古普塔医学博士:是的。基于这些发现，这是唯一的II期试验，表明纳武单抗与化疗是安全的。BMS正在进行III期随机试验，我们参与了协议的制定，所以这被称为ENERGIZE试验。我们目前在克利夫兰诊所开设了这个诊所。这是一个多组试验，gem-cis作为对照组，另外两个组使用gem-cis和nivolumab，以及gem-cis-nivolumab加IDO抑制剂。通过添加另一种免疫治疗剂，我们又向前迈进了一步。膀胱切除术后，如果患者还在使用这些手臂，他们将继续进行免疫治疗。这是用随机方式验证这些发现的好方法。

戴尔·谢泼德医学博士:病人呢?他们是否对参加推迟手术的试验持谨慎态度?你发现了什么?你是如何设法消除他们的顾虑的?

希尔帕·古普塔医学博士:是的。不，这是一个非常合理的担忧，在我们的二期试验中，我们表明手术没有延误。每个人都在8到10周内进行了手术，其他免疫疗法试验也减轻了这种担忧。我们这里的病人知道，无论如何，即使他们不参加试验，12周的化疗是标准的，之后，在6到8周内，他们会接受手术。我想说，这种担心根本不是一个因素。事实上，大多数患者都在阅读相关信息，并要求我们为他们报名参加免疫疗法，所以患者对这些试验非常了解。

戴尔·谢泼德医学博士:这似乎是一个常见的问题，不是吗?

希尔帕·古普塔医学博士:是的。

戴尔·谢泼德医学博士:你怎么看待未来?当然，这是一个将回答一些重要问题的试验，我们暂时还无法确切地知道答案。但是，你们是否正在研究其他的试验，用类似的方法为患者提供治疗，或者前景如何?

希尔帕·古普塔医学博士:是的,当然。我们的目标是开发新的药物结合化疗和免疫治疗试验。我们现在正在为不符合顺铂治疗条件的患者开发一项试验，这些患者通常只接受膀胱切除术，尽管一些早期试验表明单药免疫治疗可能有效，但这是早期数据。现在我们想知道如何最好地实现这些病人的病理下降阶段。所以我们正在开发一些与atezolizumab和cabozantinib，这是一种vegf抑制剂。这些是我们在其他情况下采取的一些其他方向，比如顺铂不合格的情况。

基于这个试验，我们获得了今年的国防部创意奖，研究免疫生物标志物，比如免疫疗法的耐药性和反应性生物标志物。最酷的是，我们将结合人工智能并开发全面的生物标志物。

我们有我们试验的队列，blast -1，这是免疫疗法和化疗Peter Black博士，他是来自温哥华的合作者，他有一个只接受gem-cis化疗的患者队列意大利的Andrea Necchi博士在同样的环境下做了单药派姆单抗试验。我们将比较治疗前和治疗后组织的测序、DNA/RNA测序和新的免疫生物标志物，然后提出算法来预测哪些患者可能对治疗有反应，是否所有患者都需要化疗。勒纳研究所(Lerner Research Institute)的黄泰铉(Tae Hyun Hwang)博士也是该基金的合作者之一。

戴尔·谢泼德医学博士:这真的很有帮助，因为它总是很重要的，当我们扩展我们的治疗方法时，谁会真正从中受益。那么在辅助环境下呢，你能告诉我一些我们在辅助环境下做的事情吗?

希尔帕·古普塔医学博士:是的,当然。目前，尿路上皮癌辅助治疗的标准正在不断发展。对于膀胱癌患者，由于大多数患者在学术机构接受新辅助化疗，特别是我们不提供辅助化疗，最近的atezolizumab辅助免疫治疗试验阴性，令人失望。

该领域的几项试验仍在进行中，但我们非常自豪能成为PROOF 302试验的一部分，我参与了它的开发。主要用于上尿路上皮癌患者。因为在上尿道中发现成纤维细胞生长因子受体在70%到80%的患者中有表达。在该试验中，我们前瞻性地根据生物标志物进行选择。如果患者有残留疾病，在肾输尿管切除术或膀胱切除术时已经侵入肌肉，如果他们表达FGFR3生物标志物，那么他们被随机分配到FGFR3抑制剂或安慰剂，这是合理的，因为这些患者没有标准。这是我们格利克曼的泌尿科医生非常兴奋的事情，他们正在推荐病人做这个。

戴尔·谢泼德医学博士:你提到了上呼吸道疾病，所以我们在克利夫兰诊所看到的很多都是罕见的疾病这是一个重点是看到那些可能患有更不寻常类型的癌症的人。那么更不寻常的组织学呢?我们对不同的组织学有什么努力吗?

希尔帕·古普塔医学博士:是的。问得好，戴尔。如你所知，大多数这些大型试验通常排除小细胞癌，即使他们允许其他组织学，只要存在一些尿路上皮癌。但是我们想和我们的同事一起在小细胞中发展一些东西，比如来自rad-onc的Omar Mian博士，他是一名基础科学家，对此很感兴趣。我们正在考虑进行化疗加免疫疗法的试验，只针对小细胞膀胱癌患者，尽管这种情况很少见。但我们在一年中确实看到了相当多的病例，所以我认为值得我们多机构共同努力。

戴尔·谢泼德医学博士:你认为在克利夫兰诊所建立一个真正强大的膀胱癌研究项目的最大关键是什么?

希尔帕·古普塔医学博士:是的，我认为这里的团队真的很棒。所有泌尿科的同事，放射肿瘤学的同事，米恩博士，他今年领导了另一项国防部TTSA拨款，我和黄泰贤博士是该项目的共同负责人我们是一群充满活力的研究人员和同事。我认为最大的好处是我们有机会把病人的数量记录在案。不是每个地方都有这些好的组合。我发现在我短暂的任期内，开庭审理的时间在不断缩短，我想你也会同意这一点。

戴尔·谢泼德医学博士:是的,当然。有什么关键因素能让所有在我们区域诊所就诊的病人都参与进来吗?当然，可能会倾听的人可能与更大的机构没有联系，他们可能需要与某人合作来送病人。我们如何向那些可能与学术中心没有联系的人宣传正在发生的事情以及我们如何让这些患者参与这些试验?

希尔帕·古普塔医学博士:是的，我认为这是一个很好的问题，我很想参与到发送通讯的努力中来，或者我认为《癌症进步》杂志也应该有所帮助。

通常，我会试着联系我个人认识的人，看看他们是否有病人可以转介给我们。但我认为作为一个机构范围内的努力，有一个针对这些疾病的传单会很好。我们对其他疾病也这么做吗?我很乐意。

戴尔·谢泼德医学博士:是的。我认为我们所有的项目都在努力扩大范围，因为你意识到很多病人没有在初级学术中心接受治疗。

希尔帕·古普塔医学博士:但是我们有。对于我们的GU小组，我们为社区里的每个人都准备了一些名单，包括泌尿科医生和医学肿瘤学家。所以每次我们开始试验，我们都会发送大量的电子邮件，到目前为止，这很有帮助。

戴尔·谢泼德医学博士:是的，我认为关键是保持可用性，所以如果人们打电话或发邮件询问我们是否有可用的东西，我认为这很有帮助。

你谈到了一些非常有趣的试验，有一些令人兴奋的事情正在发生，所以你认为下一个重大突破是什么?当然，免疫疗法与化疗相结合，仍然是每个人的兴趣所在。接下来是什么?你有什么特别期待的事情吗?

希尔帕·古普塔医学博士:是的,当然。在最近的ASCO年度会议上，我们看到在转移性尿路上皮癌的维持环境中，接受一线铂基化疗的患者，这是目前的标准，任何在那之后进展的人，我们已经批准了单药免疫疗法。

但现在，我们第一次看到，维持免疫疗法对那些有完全部分反应或疾病稳定的患者提高了总体生存率，这是用avelumab进行的。我们参与了今年发表的pembrolizumab的II期试验，也显示了无进展生存期的改善。这是一个II期试验。但是这个第三阶段的试验，是一个注册试验，已经得到了FDA的批准。

在这些结果出来之前，我们就已经在考虑这个问题了，我将和联盟一起领导一项试验，针对膀胱癌患者，他们接受了铂类化疗，然后没有进展。我们将他们随机分配到pembroo与卡博赞替尼和pembroo，基本上是为了加强那些我们可以早期发现的好病人的结果和反应，而不是等到他们进展。

我认为这是我们学到的关键，当病人进展的时候，已经太晚了，所以如何在早期加强治疗。这个试验现在正在筹备中，这对我来说真的很令人兴奋。我们正在与陈庆科博士合作，对其进行一些相关研究，并在全国范围内与其他一些人合作。这很令人兴奋。

戴尔·谢泼德医学博士:在膀胱癌中确实有很多令人兴奋的事情发生，我很感谢你为我强调这些。非常感谢你们今天的到来。

希尔帕·古普塔医学博士:谢谢,戴尔。祝你今天愉快。谢谢你给我这个机会。

戴尔·谢泼德医学博士:本期《癌症进展》节目到此结束。你可以在我们的网站clevelandclinic.org/canceradvancespodcast上找到更多的播客。在iTunes, GooglePlay, Spotify, SoundCloud或任何你听播客的地方订阅播客。别忘了，你可以在我们的咨询QD网站consultqd.clevelandclinic.org/cancer上访问克利夫兰诊所癌症中心专家的实时更新。谢谢大家的聆听。请尽快加入我们。