小叶型乳腺癌研究进展

播客成绩单

戴尔·谢泼德医学博士:“癌症进展”是克利夫兰诊所为医学专业人士开设的播客，旨在探索肿瘤学领域的最新创新研究和临床进展。感谢大家收看我们的《癌症进展》节目。我是你们的主持人，戴尔·谢泼德医生，克利夫兰诊所的肿瘤学家，负责陶西格一期和肉瘤项目。

今天，我很高兴地欢迎梅根·克鲁斯博士，她是陶西格乳腺癌项目的医学肿瘤学家，也是克利夫兰诊所癌症中心HemOnc奖学金的副项目主任。欢迎,梅根。

医学博士梅根·克鲁斯:早上好。谢谢你邀请我。

戴尔·谢泼德医学博士:绝对的。所以也许你可以简单地告诉我们一些你在克利夫兰诊所的角色。

医学博士梅根·克鲁斯:确定。我是一名乳腺医学肿瘤学家我特别关注的领域，无论是临床还是研究领域，都是关于小叶乳腺癌的，我们通常把它称为一种非常罕见的癌症因为它只占美国所有乳腺癌的10%到15%。但是当你想到这一点时，10%或15%真的相当于每年大约40,000例乳腺癌病例，这仍然是一个相当大的数字。

戴尔·谢泼德医学博士:我想问题是，为什么是小叶乳腺癌?是什么让你关注小叶性乳腺癌?

医学博士梅根·克鲁斯:是的，我认为这是一个令人感兴趣的领域，也经常让很多乳腺医学肿瘤学家感到沮丧，因为我们知道这些病人的肿瘤应该是预后良好的，他们通常是非常强烈的er阳性和pr阳性，HER2阴性，但不幸的是，他们往往有晚期复发。当他们复发时，他们可能特别难以找到因为涉及的器官不是我们认为的乳腺癌复发的传统部位。

所以这些病人可能有胸腔积液，腹膜癌，脑膜疾病，眼眶受累，所有这些都很难诊断，对病人来说也很有症状。当这些事件发生时，标准的治疗是使用基于内分泌的选择，这在一段时间内有效，但最终，癌症会对它们产生抗药性。在那之后，这些癌症真的对化疗不太敏感，所以我认为病人，以及临床医生，经常非常沮丧，因为一旦我们用尽了基于内分泌的选择，我们似乎无能为力。

因此，因为我看到了临床需求，并听到了患者的故事，这些故事非常戏剧性的复发是如何发生的，我对改善对转移性患者的治疗方式很感兴趣，同时也改善了我们的治疗方法和治疗意图设置，所以我们可以尝试防止那些讨厌的复发。

戴尔·谢泼德医学博士:作为一种罕见的乳腺癌亚型，10%到15%，你提到了ER阳性，PR阳性，HER2阴性，我们应该多频繁地关注这些被遗漏的情况，有人可能患有小叶性乳腺癌并且以不同的方式治疗?

医学博士梅根·克鲁斯:所以我认为，对病人来说，最令人担忧的是，他们在最初的筛查中遗漏了癌症。一旦癌症被诊断出来，通常我们的典型组织学检查对于区分浸润性小叶癌和浸润性导管癌是非常可靠的，所以我认为当一个病人带着诊断来到我们的门口时，我们感觉很好，因为我们确定他们得了什么。

但可以肯定的是，这些癌症很难在乳房x光检查上发现，无论是我们传统的2D乳房x光检查还是新的3D乳房x光检查，通常需要乳房核磁共振才能可靠地发现。乳房核磁共振成像筛查并不是我们在社区中经常做的事情，所以我认为这是一个让病人感到沮丧的大领域，因为他们可能会注意到乳房的细微变化，在他们被正式诊断为小叶乳腺癌之前，他们可能会有多次阴性或正常的乳房x光检查。

戴尔·谢泼德医学博士:那么对于那些最有可能从核磁共振成像中获益的病人应该有一些指导吗?有标准化吗，还是应该有?

医学博士梅根·克鲁斯:我想是的。这是我们在小叶研究项目中试图回答的一个研究问题，我们的乳腺放射科医生也会提供帮助。劳拉·迪安博士正在帮助我们制定更好的指导方针，指导哪些普通乳腺癌筛查群体的患者可以从乳房核磁共振中受益，哪些症状可能引发早期乳房核磁共振，重点关注小叶乳腺癌。

另一件事是要确保这些病人，一旦他们被诊断出患有小叶癌，确实有筛查核磁共振成像作为他们生存护理的一部分，我认为这是我们许多人在临床实践中经常错过的事情。目前还没有关于如何对这些患者进行乳房核磁共振检查的指导方针。所以我们希望能提供更多的证据来帮助临床医生做出决定，最终目标是制定一个更容易遵循的指导方针。

戴尔·谢泼德医学博士:所以，当然，诊断和知道你从一开始就在正确的轨道上是非常重要的。你说在那个领域有一些研究正在进行。你能多告诉我一点吗?

医学博士梅根·克鲁斯:是的。所以我们实际上，当我们开始思考关于小叶性乳腺癌的问题要回答的时候，我们真的把它带回到我们对乳腺癌诊断的基本假设，知道这些基本假设很大程度上适用于浸润性导管癌，并说，“我们如何打破这个，真正重新思考我们的假设，并为小叶性乳腺癌奠定基础?”

所以实际上，我们解决这个问题的最大方法是通过对过去25年来侵入性小叶癌的多机构回顾性审查。这是克利夫兰诊所，俄亥俄州立大学和匹兹堡大学医学中心共同努力的结果。我们称自己为五大湖侵入性小叶联盟。希望你们将来能看到这个小组的更多研究成果。

但这个最初的尝试实际上创建了一个超过35000名在我们机构诊断出的侵袭性小叶癌患者的回顾性登记。所以我们可以看看临床表现是什么，治疗模式是什么以及临床结果是什么。因为现在的治疗模式，至少在指南中，对于浸润性导管癌和浸润性小叶癌是完全一样的。我想当你和临床医生交谈时，你会觉得这可能不完全合适，但我们不知道如何改变它。

所以我们希望我们能找到可能在现实世界中治疗模式不同的领域，或者如果我们发现小叶患者的生存结果与导管患者相比有所不同，这真的会让我们对小叶患者的治疗试验产生一些兴奋。

戴尔·谢泼德医学博士:当然，你在开头的陈述中说这代表了10%到15%的乳腺癌，加起来，一个数据库中令人印象深刻的35000名患者强调了这一点，对吧?

医学博士梅根·克鲁斯:对的,没错。所以当你看单个机构时，可能没有那么多的病人我们认为我们可以查看他们的数据。当然，当你看国家临床试验时，我们很少看到病人根据他们的组织学进行分解。所以我认为这将是一个巨大的进步，只是说，“我们能得到这些信息吗?我们能否将侵袭性小叶癌作为激素敏感性乳腺癌临床试验的一个预先计划的子集?”因为如果我们不问这个问题，我不认为我们可以可靠地改变我们对待这些病人的治疗方式。

戴尔·谢泼德医学博士:所以从治疗的角度来看，比如在新辅助疗法中，你认为有什么需要改变的地方?

医学博士梅根·克鲁斯:我认为这是一个巨大的机会，这可能是我们研究这些癌症的最佳地点，因为我们实际上在那里有肿瘤，准备好观察，治疗前和治疗后。所以我们实际上可以看到我们的治疗是如何起作用的，并评估肿瘤微环境之类的东西，以确定是否有线索表明我们如何能够改善对治疗的反应。目前，我们对浸润性小叶癌的新辅助治疗方法与浸润性导管癌完全相同。这是积极的化疗，目的是降低肿瘤的分期。

通常情况下，这实际上是对这些病人的一个考虑因为他们倾向于表现出更大的肿瘤和更大的淋巴结负担，可能与我们已经讨论过的筛查中的一些延迟有关。我认为因为我们有一些证据表明化疗可能对侵入性小叶癌没有对侵入性导管癌那么有帮助，给予积极的新辅助化疗真的让临床医生感到不满意，对我们的病人来说，他们真的很聪明，读得很好，并且已经学会了这个主题小叶癌似乎对化疗的反应不那么好。

所以我希望在未来这些病人能够被纳入研究新辅助治疗新方法的试验中。当然，也有一些试验将免疫疗法与化疗或其他靶向疗法结合起来。所以像CDK4/6抑制剂，以及术前内分泌治疗，试图提高小叶癌患者的反应率。

戴尔·谢泼德医学博士:那么，我们目前有这些试验在进行吗?我们是否计划在近期开展这些类型的试验?

医学博士梅根·克鲁斯:所以现在，患有小叶癌的病人能够进入我们在新辅助治疗领域为激素敏感型癌症开放的试验。所以我们没有专门针对小叶的试验，实际上目前还没有针对小叶的临床试验以治疗为目的。所以这就是我正在做的事情，当然我们的团队，以及一些国家研究小组试图倡导类似的事情发生。

至少，我认为我们应该鼓励这些患者参与临床试验，这样ILC患者的数量就会上升，然后可以从统计分析的角度来看待这个特定的子集。但是，是的，现在一切都仅限于激素敏感的新辅助试验。我们这里最大的一个实际上是一个叫做FB-12的试验，它正在研究将HER2靶向药物添加到HER2阴性的患者的标准化疗中，但通过一种新的检测发现HER2信号异常。

戴尔·谢泼德医学博士:听起来，在这个领域有一个巨大的未满足的需求。

医学博士梅根·克鲁斯:是的。因为很多时候我们会用化疗来治疗这些病人发现他们的肿瘤在手术中一点也没有缩小。我们仍然需要更大的手术，腋窝淋巴结清扫，以及随之而来的发病率，并且可能会让他们接触到像蒽环类药物这样的药物，这对长期的发病率有共同的影响。

戴尔·谢泼德医学博士:所以我猜沿着治疗途径，你提到了手术，有没有预料到这些病人的手术或放疗会有变化，或者这可能会成为一个系统性的治疗问题?

医学博士梅根·克鲁斯:我认为这在很大程度上是一个系统性治疗问题。我们已经讨论过对于患有侵入性小叶癌的病人来说重建选择和放射选择是否应该是不同的，知道他们可能有更多的显微边缘和类似的东西，或者在诊断时不明显的多灶性疾病。

但我认为，很大程度上，这取决于我们，作为医学肿瘤学家，真正在这里移动针头，试图使全身治疗更有效，这样病人就可以进行更小的手术，并可能避免辐射。

戴尔·谢泼德医学博士:目前有没有…目前是否有辅助治疗的试验?你提到目前没有任何新佐剂，在佐剂方面有什么看起来特别有希望的吗?

医学博士梅根·克鲁斯:所以我认为在辅助设置的试验中我们最感兴趣的是这一系列研究内分泌治疗的试验结合CDK4/6抑制剂对高危激素敏感疾病患者的治疗。这些试验是针对所有激素敏感型乳腺癌患者的，这是一个主题，但我们提倡在这些试验中报告小叶患者。

我认为这是一个很好的例子，我们可以看到不同的好处，只是猜测，因为我们知道小叶癌对激素更敏感，从内分泌治疗中获得最大的好处。因此，如果我们加强内分泌治疗，我认为这是我们将看到的最大影响。如果这些方法在辅助治疗中效果良好，我认为它们会向新辅助治疗发展。

我所知道的唯一针对小叶癌的试验实际上是在转移性环境中，我们正在为这些患者寻找正确的内分泌治疗排序方法。

戴尔·谢泼德医学博士:这些试验是在克利夫兰诊所进行的吗?

医学博士梅根·克鲁斯:我们还没有。现在，我们正在努力让它们开放，但我希望将来能有它们。

戴尔·谢泼德医学博士:那么，Megan，你认为我们所看到的是什么样的时间线，在这些试验取得成果和对我们的指导做出重大改变方面?

医学博士梅根·克鲁斯:我认为我们在克利夫兰诊所所做的很多回顾性的和转译性的工作，着眼于对侵入性小叶的反应和免疫微环境的基因组预测，我们应该在接下来的几年里得到这类信息。当然，这将转化为在未来5到10年内进行更大规模的干涉性研究。

研究侵袭性小叶癌真正具有挑战性的事情之一是复发往往发生得很晚。所以如果你看看五年的存活率，这些数字实际上非常好。当你考虑到10年的存活期时，你会看到一个下降。所以为了研究这些病人，对乳腺癌研究进行典型的随访是非常非常具有挑战性的。所以这使得新辅助空间或转移空间对于介入性试验来说更有趣。

但可以肯定的是，这项工作将需要相当长的时间，这让我们有机会真正吸引患者，并努力随着时间的推移增加累积数字。

戴尔·谢泼德医学博士:你简单地提到了基因组学。当然，这是由激素驱动的，ER/PR阳性，但是对这些患者进行下一代测序并结合某种基因组学分析是否有作用?如果是的话，你打算什么时候做?

医学博士梅根·克鲁斯:我绝对认为有。实际上，我们提倡患者在转移性疾病过程的早期就这样做，可能是在你确认他们患有转移性疾病的时候从组织中获得的。从文献中报道的其他研究中，我们确实看到HER2突变和PIK3CA突变在小叶癌患者中的发病率更高，这两种突变都是潜在的靶向性。对于PIK3CA突变，FDA将批准药物alpelisib，而对于HER2突变，可能会进行一些基因组驱动的临床试验。

所以我认为这很重要，要尽早做，也许这是我们经常忽略的一步，因为我们知道，好吧，我们会让病人接受内分泌治疗，我们稍后再考虑。但也许我们越早得到这些数据越好。我们实际上参与了一项合作，对我们为小叶癌患者提供的样本进行专门的基因组测试。我们将观察他们在不同时间点的基因组结果。所以在任何治疗之前和治疗之后，如果有活组织检查，评估我们看到的变化，可能会提供一些指导，这些患者是否应该在治疗过程中重复活组织检查进行基因组测试。

戴尔·谢泼德医学博士:是的。这是一个重要的问题。似乎得到关于测序的信息很重要，因为这些通常是HER2阴性的，但是你说HER2突变的频率很高。

医学博士梅根·克鲁斯:正确的。

戴尔·谢泼德医学博士:所以这很重要。再一次，回到这个事实这不是最常见的乳腺癌形式，你知道大多数医生在治疗这种特殊的变异时有多舒服吗?

医学博士梅根·克鲁斯:这很有趣。这些通常是在肿瘤委员会讨论治疗的话题因为我认为我们对小叶病人和导管病人提出同样的建议通常会感到有点不舒服。我认为这个话题主要围绕在辅助治疗中推荐化疗。这往往是我们感到最矛盾的地方因为我们知道这些肿瘤在出现时往往是局部晚期，但当你觉得化疗不起作用时，提出建议是很困难的。

所以我们肯定会看到这些病人的转诊。我们在肿瘤委员会经常讨论它们。在克利夫兰诊所，我们对小叶乳腺癌的研究很感兴趣，很多病人找到我们说，“我很乐意帮助你做任何研究。我希望像我这样的病人能得到更好的指导。”所以即使临床医生不一定会说他们对管理这些病人感到不舒服，我当然认为当你处理患有小叶乳腺癌的病人时，你应该再多猜测一下那些天生的治疗决定。

戴尔·谢泼德医学博士:听起来你在这里有一个非常强大的项目，在研究小叶乳腺癌。当你开发了一个项目来研究这种疾病时，你最自豪的是什么?

医学博士梅根·克鲁斯:这是一条非常有趣的道路，我在思考这个问题以及什么对临床医生和病人都很重要方面学到了很多。所以我最自豪的两件事，从研究的角度来看，我真的认为这项对35000名患者登记的回顾性工作将有可能产生很大的影响。这将是我们第一次为病人提供如此详细的治疗记录和结果记录。

所以我们可以深入研究很多我们一直想要问的问题，但是数据集是有限的。所以我们花了很多时间和精力在这上面，但也很好地解决了我们想问的问题是什么?所以在这个过程中我学到了很多。这项工作已经提交给圣安东尼奥乳腺癌研讨会，并将在12月的虚拟会议上进行介绍。

从临床和病人的角度来看，去年我们举办了一个小叶病人研讨会，一个晚上的活动，我们聚集了许多病人和一群对小叶癌感兴趣的人讨论这些问题。这是一个很好的论坛，让病人们参与进来，问他们关心的问题。我认为这有助于我们作为临床医生和研究人员了解我们的努力在哪些方面最有帮助。

实际上，这个节目是在Facebook平台上播出的，全国各地都有参与。我们有数百名患者参与其中，实际上我在诊所里见过很多患者他们能够通过虚拟平台参与进来。所以我认为拓展是我最兴奋的事情之一，我希望我们能够在新的虚拟教育世界中继续这样做。

戴尔·谢泼德医学博士:你能产生如此广泛的影响真是太好了。好吧，梅根，我很欣赏你对这个话题的所有见解。还有其他意见吗?

医学博士梅根·克鲁斯:我只是鼓励任何对这个话题感兴趣的人，有可能联系我们克利夫兰诊所，特别是我。我们一直在为这些研究想法寻找合作者，因为完成这些试验的关键是涉及多个地点并找到这些患者。所以请关注他们，保持参与。

想了解更多信息，你可以去小叶乳腺癌联盟的网站看看。病人在那里非常投入，它实际上有一个关于这个话题的所有重要文章的阅读清单。如果你对更多信息感兴趣的话，非常非常有帮助。

戴尔·谢泼德医学博士:嗯，很好。好的，非常感谢你们今天的到来。

医学博士梅根·克鲁斯:谢谢你！

戴尔·谢泼德医学博士:本期《癌症进展》节目到此结束。你可以在我们的网站clevelandclinic.org/canceradvancespodcast上找到更多的播客。在iTunes, Google Play, Spotify, SoundCloud或任何你听播客的地方订阅播客。别忘了，你可以在我们的咨询QD网站consultqd.clevelandclinic.org/cancer上访问克利夫兰诊所癌症中心专家的实时更新。谢谢大家的聆听。请尽快加入我们。