ponesimod的临床指征是什么?

Ponesimod是美国食品和药物管理局批准的一种口服药物，用于治疗复发型多发性硬化症(MS)，包括临床孤立综合征、复发-缓解型MS和继发性进行性MS。

在梅伦中心，ponesimod既被用作初始治疗的选择，也被用于因疗效不足或不良反应而导致其他治疗失败的患者的二线选择。

ponesimod的作用机制是什么?

Ponesimod是一种选择性鞘氨醇1-磷酸受体(S1PR)调节剂，与S1PR1型(S1PR1)结合具有高亲和力。先前批准的S1PR调节剂，其作用机制是由S1PR1介导的，但也与亚型3、4和/或5具有高亲和力，ponesimod与S1PR1的亲和力至少比任何其他亚型高10倍，理论上降低了其不良反应的风险。

ponesimod的结合导致受体内化和功能性拮抗，从而消除了淋巴细胞从淋巴结和胸腺流出所需的对S1P梯度的反应。这导致可渗入中枢神经系统(CNS)的循环血液淋巴细胞出现可逆的剂量依赖性减少。

波奈西莫德的动力学是什么?

Ponesimod在给药后2.5 ~ 4小时达到最大血药浓度，6小时后血浆淋巴细胞减少量最大。维持给药1周后，绝对平均淋巴细胞计数可降至基线的20-30%，此后可降至40%。Ponesimod的消除半衰期约为32小时，没有活性代谢物。因此，停药后，90%的患者在1-2周内外周血淋巴细胞计数在正常范围内。

ponesimod有什么重要的相互作用吗?

活性代谢物的缺乏限制了药物-药物相互作用的可能性。然而，应特别考虑ponesimod的代谢和潜在的副作用。

同时使用强效CYP3A4和UGT1A1诱导剂(如利福平、苯妥英或卡马西平)可能减少全身暴露于ponesimod，不推荐使用。此外，由于对心率的潜在累加效应，在使用已知致心律失常性质的QT延长药物以及任何降低心率药物的患者开始使用ponesimod之前，应考虑咨询心脏病专家。β受体阻滞剂治疗可以在已经耐受稳定剂量ponesimod的患者中开始。

ponesimod的临床试验表明了什么?

根据两项临床试验的结果，Ponesimod被批准用于治疗多发性硬化症。第一个是随机安慰剂对照IIb期试验，在此期间，患者每天服用一次口服10、20或40毫克的ponesimod，或服用安慰剂，持续24周。主要终点是药物开始治疗后12至24周内新T1钆增强病变(T1 Gd+)的累积数量，次要终点是年化复发率(ARR)和首次确诊复发的时间。所有剂量的Ponesimod治疗均显著减少T1 Gd+新病灶的数量(10mg:比率比(RR) 0.57, P=0.0318;20 mg: RR 0.17, P<0.0001，和40 mg: RR 0.23, P<0.0001)，在临床终点显示出有益的效果，并且报告至少一个治疗引起的不良事件(TEAE)的患者比例相似。

在一项3期、多中心、随机、双盲、有效比较剂优势试验OPTIMUM中，ponesimod 20mg与teri氟米特14mg进行比较。主要终点是ARR，次要终点包括:第108周疲劳症状和影响问卷-复发性多发性硬化症(FSIQ-RMS)症状域的变化，MRI每年合并独特活动性病变的数量，以及12周和24周确认残疾积累的时间;脑容量变化百分比和无疾病活动证据(NEDA)状态是探索性终点。Ponesimod在ARR降低(RR: 0.202 vs 0.290, P< 0.001)、疲劳(FSIQ-RMS平均差异:- 0.01 vs 3.56, P< 0.001)、MRI活动性(独特活动性病变的RR: 1.405 vs 3.164, P< 0.001)、脑容量损失(-0.91% vs -1.25%， P< 0.001)和NEDA成就(25.0% vs 16.4%;P <措施)。在确认的残疾积累方面，两者并不优越(10.1% vs 12.4%;P = 29)。在安全性方面，两组的TEAE发生率相似，但因不良事件而停药在ponesimod组更为常见(565例中49例[8.7%]vs 566例中34例[6.0%])。

什么时候可以用ponesimod代替其他的S1P调制器?

总的来说，与先前批准的S1P调节剂相比，ponesimod具有相似的给药频率、监测和安全性(尽管理论上不良事件风险较低)。此外，没有数据表明ponesimod的疗效较差。ponesimod治疗的两个可能的优势可能包括停药后的快速血浆清除(女性患者可以在停药后1-2周尝试怀孕，而其他S1P受体调节剂则为2-3个月)，并且在3期临床试验中，与teriflunomide相比，没有恶化的疲劳(尽管疲劳在其他S1P受体调节剂的3期试验中没有作为关键结果进行研究)。

与ponesimod相关的主要不良事件是什么?

在临床试验中，ponesimod治疗患者最常见的不良反应(发生率至少为10%)是上呼吸道感染、肝转氨酶升高和高血压。发生率至少为2%的不良反应包括:尿路感染、心动过缓、呼吸困难、头晕、咳嗽、嗜睡、发热、高胆固醇血症和外周水肿。

据报道，在接受S1P受体调节剂(包括ponesimod)治疗的患者中，基底细胞癌和其他皮肤恶性肿瘤的发生率<1%。在梅伦中心，我们建议患者遵循所有适合年龄的癌症筛查指南，并及时评估皮肤病变。

ponesimod会导致淋巴细胞减少吗?

Ponesimod降低循环绝对淋巴细胞计数(ALC)，这是其预期的药效学作用。减少的幅度是剂量依赖性的，大约是基线的30-40%。在临床试验中，3.2%的患者出现淋巴细胞减少(定义为ALC <200/μL)，但未发现淋巴细胞减少与感染风险增加(包括PML)之间的相关性。

淋巴细胞减少症是如何治疗的?

目前，没有数据表明ponesimod引起的淋巴细胞减少导致更高的感染风险。我们建议对所有ponesimod患者进行常规临床感染监测，特别是ALC <200/μL并伴有白细胞减少的患者，或有频繁感染史的患者。如果ALC <200/μL，建议1个月复检一次。对于持续性ALC <200/μL，我们考虑改用另一种治疗，特别是如果总白细胞减少和/或感染增加。

黄斑水肿与ponesimod有关吗?

在OPTIMUM试验中，1.1%的接受ponesimod治疗的患者出现黄斑水肿，而接受teri氟米特治疗的患者没有出现黄斑水肿。如果视力有任何变化，建议在开始治疗前进行OCT或眼科检查。糖尿病和葡萄膜炎可能增加服用ponesimod时黄斑水肿的风险，因此除了基线筛查外，这些患者应保持定期随访检查。

ponesimod与进行性多灶性脑白质病(PML)有关吗?

虽然另一种S1P调节剂(fingolimod)的PML发生率非常低，但在接受ponesimod治疗的患者中没有PML病例的报道。在梅伦中心，JC病毒血清学阳性并不排除患者接受ponesimod治疗。

ponesimod是否与其他感染相关?

在ponesimod的开发项目以及其他S1P受体调节剂的治疗过程中，有疱疹病毒感染病例的报道。然而，在OPTIMUM试验中，接受ponesimod治疗的患者和接受teri氟米特14 mg治疗的患者的疱疹感染率均为4.8%;总体感染率，主要是上呼吸道感染，也相似。此外，虽然没有关于ponesimod的报道，但在服用fingolimod的患者中有罕见的隐球菌脑膜炎病例的报道。

谁不应该接受ponesimod?

有明显心律或传导异常的患者(除非患者有功能正常的起搏器)，或在过去6个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、TIA、失代偿性心衰或III级或IV级心衰的患者禁入本品。

在启动ponesimod之前要做哪些测试?

在开始使用ponesimod治疗之前，我们建议进行以下测试:

  • 全血细胞计数(CBC)有差异
  • 心电图(ECG)
  • 肝功能检查(LFTs)
  • 水痘-带状疱疹IgG抗体检测(VZV)和抗体阴性患者开始使用波奈西莫德前的VZV疫苗接种
  • 眼科评价:OCT筛查黄斑水肿，也可进行眼科检查筛查无症状葡萄膜炎
  • 还建议确保患者在活动性感染期间不要开始治疗

ponesimod是如何给出的?

Ponesimod是一种每日一次的口服药物，遵循14天的滴定计划，从2mg开始。在第15天及以后，患者继续维持每日20mg的剂量。如果在滴定过程中错过的连续剂量少于4次，则可以在第一次错过的滴定剂量处恢复滴定计划。如果在滴定或维持期间错过了4次或更多的连续剂量，必须重新开始一个完整的14天的滴定方案。

滴定的一天

 剂量
第1、2天 2毫克
第三、四天 3毫克
第5、6天 4毫克
第七天 5毫克
第八天 6毫克
天9 7毫克
第十天 8毫克
天11 9毫克
第12、13、14天 10毫克
第15天及以后 20毫克

ponesimod是否需要像fingolimod一样进行首次剂量观察?

对于大多数患者，第一剂量观察是不必要的。对于有心肌梗死、心力衰竭、窦性心动过缓(HR<55次/分钟)或基线心电图检测到一度或二度房室传导阻滞的患者，建议在首次给药后监测4小时。这种监测应包括每小时脉搏和血压的测量，以及在观察期之前和结束时的心电图。

和西泊尼莫德一样，在开始使用ponesimod前需要进行基因检测吗?

不，不像西ponimod，在开始使用ponesimod之前不需要检测CYP2C9基因型。

在ponesimod治疗期间进行了哪些监测?

虽然处方信息中没有规定常规监测，但在梅伦中心，我们建议在就诊时测量血压，在开始治疗后3-6个月检查全血细胞计数和肝功能检查，然后每6-12个月检查一次。我们期望看到ALC降低30-40%，但我们监测淋巴细胞减少(ALC < 200/μL)和肝酶升高。对于任何明显的异常，更频繁的监测是合理的。

停止ponesimod时应该知道什么?

目前，没有关于停药后反弹或严重复发的报道。然而，其他S1PR调节剂有严重加重疾病的报道，因此应考虑这种可能性。

怀孕期间ponesimod安全吗?

虽然没有关于孕妇使用ponesimod安全性的数据，但在动物研究中，子宫内接触ponesimod会导致胚胎死亡和胎儿畸形。在人类中，S1PR1也被证明在血管和神经发育中起重要作用。因此，有生育潜力的女性患者在服用ponesimod期间应使用有效的避孕方法，并在最后一次服药后至少等待1周(根据消除半衰期)再尝试怀孕。

母乳喂养时ponesimod安全吗?

目前还没有关于波奈西莫德对母乳喂养婴儿的安全性的数据，然而动物研究表明，它会分泌到母乳中。应与每位患者单独讨论在服用ponesimod时母乳喂养的风险和益处。在梅伦中心，我们通常不会在母乳喂养期间开始/重新开始使用ponesimod。

服用ponesimod的患者应该接种哪些疫苗?

在开始使用ponesimod之前应检查VZV IgG水平，抗体阴性的患者应接受VZV疫苗接种。此外，患者需要的任何减毒活疫苗应在开始使用ponesimod前至少1个月接种。

在开始使用ponesimod后，使用减毒活疫苗有感染的风险。在治疗期间和停药后1-2周内应避免接种此类疫苗。此外，在治疗期间和停止治疗后1-2周内，疫苗的效果可能较差。在梅伦中心，我们通常使用非活病毒、适合年龄的疫苗，但会提醒患者这些疫苗可能效果较差，包括SARS-CoV-2疫苗。

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